经皮给药受到皮肤角质层屏障与较低的载药量的阻碍,限制了药物与疾病的应用范围。可溶性微针作为一种新型经皮给药制剂可直接突破角质层屏障,快速释放药物。相比于口服与注射给药,可溶性微针给药方便、无痛高效、可避免肝脏首过效应。目前研究中,可溶性微针主要递送水溶性药物。针对疏水性药物,只能采用纳米粒、包合物或固体分散体等技术得到水中溶解或高度分散的中间体后再制备成微针,制备过程复杂,且载药量较低。同时,通过前期研究发现微针载药量和机械强度相互矛盾,增大载药量,微针机械强度下降;而增大机械强度,势必要减少载药量。因此制备载药量和机械强度均较高的可溶性微针是一个重大挑战。本文选择两种疏水性药物—阿莫达非尼和雌三醇,选择聚乙烯吡咯烷酮与有机醇溶液制备可溶性微针,并系统评价了理化性质及其治疗效果。本研究所设计的可溶性微针制备过程简便,对疏水性药物具有一定的普适性,为可溶性微针应用于疏水性药物奠定基础。1.雌三醇可溶性微针研究雌三醇是一种性激素,研究发现雌三醇可以升高外周血白细胞,用于治疗急性放射病。但雌三醇针剂肌肉注射疼痛,且给药不便。本研究中,我们制备了一种具有高效防护造血系统的雌三醇可溶性微针。通过筛选优化后采用聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone,PVP）K90作为微针材料,采用微模具浇筑法将药物溶于有机醇溶液制备成针尖层,紫外光固化乙烯基吡咯烷酮（N-Vinyl-2-pyrrolidone,NVP）作为背衬层。测定雌三醇微针载药量为1.2 mg/cm2,通过万能压力测试机与COMSOL模拟软件证明其机械强度较高,可达到预期设计目的。采用差示扫描量热分析和X射线衍射,证明药物在微针中以无定形分子状态存在。所制备的雌三醇微针形貌完整,体外释放迅速,透皮吸收累积渗透量可达169μg。药代动力学实验证明雌三醇微针药物释放迅速,存在两次吸收,比肌肉注射防护时间延长。微针与皮肤接触后,针尖溶解后迅速释放药物,背衬层中药物溶解,沿原先孔道慢慢渗透,持续释药。药效学实验证明微针给药可升高辐照小鼠外周血白细胞,保护骨髓造血功能,显著提高小鼠生存率。因此,雌三醇可溶性微针可有效保护辐照小鼠骨髓造血系统,为急性放射病防治提供了新思路。2.阿莫达非尼可溶性微针研究阿莫达非尼临床上用于治疗发作性睡病,军事用于促醒对抗睡眠剥夺,维持觉醒状态。但由于给药剂量大,给药频率较高,实际应用十分不便。本研究中,我们制备了一种阿莫达非尼可溶性微针贴片,探讨一种新剂型的新给药途径。同样采用微模具浇筑法制备,以PVP K90为基质材料,将药物溶于有机醇溶液制备微针针尖层后,紫外光固化NVP形成背衬层。所制备的阿莫达非尼微针贴片载药量为4.44mg/cm2,万能压力测试机证明其有足够强度刺穿皮肤角质层,通过H&E病理切片观察到微针刺入深度可达200μm,证明其有了良好的机械强度。所制备的阿莫达非尼微针在体外迅速释放,3 h内释放完全,体外透皮累积渗透量为1695μg。采用睡眠剥夺仪建立72 h急性睡眠剥夺小鼠模型,微针经皮给药后采用行为学评价其药效,包括水迷宫、旷场、高架十字迷宫,证明阿莫达非尼微针可改善睡眠剥夺小鼠认知水平,增强其探索精神。本课题从疏水性药物特点、实际需求及微针制剂特点,设计了基于PVP材料的适用于载疏水性药物的可溶性微针载药系统。采用PVP K90作为微针基质不需要添加糖等辅料,风干后即可获得较大的强度,与有机醇溶液相结合可增大疏水性药物载药量,满足了同时兼顾载药量与机械强度的需求,达到预期设计目的。该工艺制备方法简单,大大降低了疏水性药物制剂的生产工艺要求与成本,且使用方便能提高患者顺应性并减少给药频率。该给药系统可弥补传统制剂技术和产品不足,可同时满足速效、长效给药,为疏水性药物经皮给药提供了一种新选择,应用前景广阔。