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YL-IPA08是我所研发具有全新结构的18KD转位蛋白（18KD Translocator Protein,TSPO）配体。前期研究表明,YL-IPA08具有显著的抗焦虑、抗抑郁和抗创伤性应激障碍作用,并且无苯二氮卓类（BDZs）类不良反应。本课题以完成YL-IPA08非临床药代动力学研究为基础,深入研究YL-IPA08的动物体内生物利用度、首过效应机制、系统暴露及有效靶部位暴露特征,并根据动物体内外结果预测人体药代特征及其与药效和毒性的潜在关联,为YL-IPA08的临床研究提供重要依据。本课题的研究内容包括:1.建立基于LC-MS/MS定量检测YL-IPA08在不同生物基质中的分析方法,并对该方法的精密度、准确度、基质效应、提取回收率、稳定性和稀释线性进行验证;2.大鼠、比格犬静注和口服YL-IPA08后体内的血浆药代动力学特征,获得口服生物利用度;3.结合应用体外和体内代谢、吸收模型研究YL-IPA08的首过代谢特征;4.应用稳态模型研究YL-IPA08的组织分布特征,重点考察口服药效剂量的YL-IPA08后靶组织的游离药物暴露;5.比较YL-IPA08的种属代谢差异以及在大鼠体内经尿、便和胆汁排泄的累积回收率;6.应用靶向和非靶向代谢组学技术研究YL-IPA08抗PTSD的内源调节作用。主要研究结果:1.按照《中国药典2015版》指导原则,建立LC-MS/MS定量测定生物样品中YL-IPA08方法。该方法的精密度、准确度、稀释线性、基质效应、提取回收率和样品稳定性都满足研究要求。2.大鼠口服低、中、高三个剂量（1,3,10 mg/kg）YL-IPA08后吸收迅速,达峰时间(Tmax)在5-15 min。消除也较快,消除半衰期为1.13-2.47 h。在1-10 mg/kg给药剂量范围内,药物的峰浓度(Cmax)和暴露量（AUC）均随给药剂量增加呈线性增加。大鼠口服生物利用度为5.6%。比格犬灌胃给予2 mg/kg的YL-IPA08后吸收迅速,达峰时间(Tmax)在15-30 min;消除也较快,消除半衰期为1.31-1.55 h。口服生物利用度为21.7%。3.YL-IPA08在Caco-2细胞上的跨膜转运Papp值为3.99×10-6 cm·s-1（AP→BL）;2.63×10-6 cm·s-1（BP→AL）,Efflux ratio值为0.66（<2）,提示YL-IPA08为高透膜性药物,并无P-gp外排转运体的参与。YL-IPA08在大鼠和人肝/肠微粒体中均发生CYP酶介导的快速代谢降解。双插管大鼠模型（肝门静脉和颈静脉插管）灌胃给药后,颈静脉和门静脉中药物暴露量（AUC）比值为77%。大鼠灌胃给与CYP酶非特异性抑制剂1-氨基苯并三唑（ABT）后,YL-IPA08的生物利用度提高到69%;大鼠静脉注射给与ABT后,YL-IPA08的生物利用度提高到19.7%。以上结果提示影响YL-IPA08的首过效应主要是肝脏和肠道代谢造成的,肝脏和肠道对YL-IPA08首过代谢贡献分别为17%和35%。4.大鼠口服1 mg/kg的YL-IPA08后,能快速分布到全身各组织,给药15 min后多数组织药物浓度达到峰值,给药24 h后各组织药物浓度均降至较低水平,无药物蓄积。为克服YL-IPA08体内快速代谢难以维持稳态,根据其体内药代参数,给予大鼠负荷剂量0.28 mg/kg YL-IPA08后,以0.22 mg/h滴注速率恒速滴注1 h,YL-IPA08在大鼠体内血药浓度达到稳态获得各组织中药物分配特征。YL-IPA08脂肪组织中分配最高（Kp=11.2）,在脑组织中分配（Kp=0.48）最低。基于以上结果,大鼠经灌胃给与药效剂量YL-IPA08后,组织蛋白结合率校正后脑组织的有效暴露浓度为22.8 pg/m L,高于体外药效浓度（4.9 pg/m L）。5.YL-IPA08在小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒孵育体系中代谢降解迅速,经CYP酶代谢生成了7个主要代谢产物,无UGT酶参与。代谢产物无种属差异,提示小鼠、大鼠、比格犬和猴可以作为临床前药物安全性评价的动物。代谢酶表型为CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4和3A5,其中CYP3A4贡献率为80%。应用重组人源CYP同工酶确定了YL-IPA08在CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4和3A5中的代谢通路及其代谢产物。6.大鼠口服1 mg/kg的YL-IPA08后原型药物经粪便累积排泄为4.02%,经尿和胆汁累积排泄不超过1%,尿、便、胆汁中均检测到代谢产物。提示药物在体内广泛代谢,主要以代谢产物的形式排除体外。7.非靶向代谢组学在PTSD模型大鼠血浆中鉴定出谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、胆酸、肌酸等40个差异代谢物,靶向定量技术检测血浆中18种胆酸;与模型组比较,给予YL-IPA08干预后,上述潜在差异代谢物均有向正常水平回调的趋势。表明YL-IPA08对PTSD模型大鼠内源代谢紊乱具有一定的干预作用,其机制可能与调节氨基酸代谢和胆汁酸代谢等有关。结论:综上,本课题通过对YL-IPA08的吸收、分布、代谢、排泄进行了层层解析,揭示了机体对YL-IPA08的处置和作用。