【摘 要】
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Wnt信号途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径,调节控制着众多生命活动过程.动物体早期发育中,Wnt信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形
【出 处】
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中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 中国科学院上海生命科学研究院
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Wnt信号途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径,调节控制着众多生命活动过程.动物体早期发育中,Wnt信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件;并直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运.同时,Wnt信号途径也与肿瘤发生密切相关.在目前已知的癌症中,有十几种高发性癌变源于Wnt信号转导途径的失调.Wnt途径信号转导的主要特点是基于蛋白质相互作用对转导中心分子的细胞定位、修饰/去修饰、以及对蛋白质稳定性进行调节等.为了透彻了解Wnt信号途径/网络的分子构成与机制,该论文的第一部分工作采用组学的思想,在建立了稳定的酵母双杂交筛选平台的基础上,将此系统运用于Wnt信号转导途径蛋白质相互作用网络的研究.该论文的第二部分工作在发现经典Wnt信号的主要转导分子β-catenin可以结合成肌抑制蛋白I-mfa(inhibitor ofMyoD family a)的基础上,揭示了Wnt信号途径调节骨骼肌形成的一个新的分子机制.论文的第三部分是在对β-catenin和I-mfa之间相互作用的定位研究中发现I-mfa可以介导β-catenin出核的基础上,揭示了I-mfa影响β-catenin定位从而抑制经典Wnt信号的分子机制.I-mfa通过其C端结合β-catenin的下游转录因子LEF1,这种结合直接导致LEF1与β-catenin之间的亲和力下降.由于β-catenin在核内的稳定性取决于LEF1和Wnt途径中的负调节蛋白APC之间竞争结合β-catenin,上述亲和力的下降间接加速了依赖APC的β-catenin出核.这一机制的发现使我们对细胞如何控制β-catenin的定位和功能,以及Wnt信号如何调节其抑制因子有了更深入地了解.
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