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研究目的高效、高选择性地构建碳-碳键和碳-杂原子键可以显著提高目标产物的合成效率,继而对现代药物分子合成与发展产生积极的影响,具有重大的理论意义和应用价值,是药物合成领域中非常重要的研究内容。而通过过渡金属催化的碳氢键活化直接来构筑碳-碳、碳-杂原子键的方法,具有步骤短、排放的废物少、原子经济性好等优势。鉴于此,其已成为当今有机合成中的研究热点之一。近年来,已经开发出许多设计带有张力环结构参与的碳氢活化反应。该类底物由于具有较高的环张力,因此有反应活性高、反应位点多样等特性。如在反应中,可以通过应变开环以提高反应的多样性和复杂性。基于对过渡金属催化的碳氢活化反应体系的理解以及课题组在前期所做的工作,我们设计并合成了一系列具有张力的四元环结构（如环丁烷,环烷醇等）的偶联试剂,通过调控导向基团以及溶剂,在铑的催化下,实现选择性的四元碳-碳键裂解。同时,结合实验机里研究和密度泛函理论（DFT）计算,研究张力环参与反应的内在机理,揭示可能的反应路径,为一步构建各类杂环药物分子提供了理论支持。另一方面,我们对反应条件进行了系统的筛选,以期能够高效、便捷的构建各类潜在的杂环药物骨架分子,并针对合成的特定药物骨架分子,评估了它们对各种人类癌细胞（包括Hep G2,A549,MCF-7和SH-SY5Y）的抗肿瘤活性,研究了潜力化合物的体外抗肿瘤作用机制。研究方法1.基于已发展的过渡金属催化催化体系,设计、合成新型导向基团及偶联试剂,发展用于张力环介导的C-H键官能化反应;2.对反应进行初步考察及系统的条件优化,发展一系列C-H键特定官能化反应,并进一步提高反应的多样性、普适性,为后续药物活性分子发现及结构优化提供备选合成手段;3.通过设计相关的对照实验及DFT计算手段阐释不同反应机理,指导后续反应路径优化及合成应用;4.检测所得化合物的抗肿瘤活性,筛选具有抗肿瘤活性的潜力活性分子。研究结果第一部分:铑催化的亚甲基氧杂环丁烷选择性开环:合成喹啉酮和二氢异喹啉酮利用亚甲基氧杂环丁酮中的烯烃部分和内酯单元,开发了通过Rh（Ⅲ）催化的芳香酰胺与亚甲基氧杂环丁烷的可调控C-H偶联,用于合成喹啉酮和二氢异喹啉酮。通过DFT的计算和实验研究表明,连接在氧化导向基团上的取代基在调节反应进程中扮演了重要作用。如在铑的催化下四元内酯的C-C键裂解与N-乙酰氧基苯甲酰胺发生C-H活化和Lossen重排,构建了喹啉酮骨架,而与N-新戊酰氧基苯甲酰胺则发生常规的C-N还原消除和酯交换反应导致形成二氢异喹啉酮骨架。第二部分:溶剂调控亚甲基氧杂环丁烷与N-甲基苯甲酰胺的选择性C-H官能团化在Rh（Ⅲ）催化下通过溶剂调控亚甲基氧杂环丁酮底物选择性发生酰基C-O裂解（β-H消除）或烷基C-O裂解（β-O消除）,实现了N-甲氧基苯甲酰胺的双C-H官能化,为链烷基化的苯甲酰胺和七元1H-苯并[c]氮杂-1,3（2H）-二酮的多样化合成提供了一部构建方法学参考。同时,通过一系列的实验研究和理论研究,系统阐明了两种溶剂在不同反应途径中的作用。第三部分:三价铑催化的炔丙基环烷醇的氧化还原中性[4+2]环合反应用以构建3-酰基异喹啉-1（2H）-酮和其作为有效抗肿瘤药的潜在价值N-甲氧基苯甲酰胺在Rh（Ⅲ）催化下与炔丙基环烷醇发生氧化还原中性[4+2]环合反应,用于构建3-酰基异喹啉-1（2H）-酮。该反应具有反应条件温和,底物兼容性良好以及具有特定的区域选择性和化学选择性的特点。此外,对合成的3-酰基异喹啉-1（2H）-酮类化合物作为体外抗多种人类癌细胞系的有效抗肿瘤药物的进行了体外研究,其中潜力化合物在肺癌细胞中表现了较强的抑制活性。初步机制研究表明:其通过抑制A549,H1299和H460细胞的增殖,诱导其凋亡。研究结论立足于过渡金属催化的碳氢活化反应体系,从简单易得的原料出发合成了一系列具有四元张力环结构的底物,并以此为基础设计新型碳氢键活化反应,构建了多种具有潜在应用价值的杂环药物骨架分子。本课题在三价铑的催化下,利用四元环丁酯独特结构,通过调节酰胺化合物的离去基团和反应条件,实现了多重化学选择的C-H官能团化反应,发散一步合成了喹啉酮、二氢异喹啉酮、苯并氮杂酮以及烯丙基化的苯甲酰胺等一系列产物。本研究结合相关的实以及理论计算,合理探究了关于离去基团以及溶剂对化学选择性的诱导和调控,在构建药物骨架方面实现了更加多样化的转化,同时扩展了具有张力环底物的合成应用潜力,为各类杂环药物分子的合成提供了新的思路。另一方面,本课题通过对方法学的研究,设计四元张力环的炔烃合成了一系列酰基异喹啉酮化合物作为潜在的药物活性骨架,通过生物活性筛选的研究方法得到了抗肝癌（Hep G2）、肺癌（A549）、乳腺癌（MCF-7）及神经母细胞瘤（SH-SY5Y）活性的潜力分子。通过进一步发展选择性精准控制的C-H键官能化策略,针对这些化合物进行结构优化有望得到更优活性的药物活性分子,从而为后续开发抗肿瘤药物提供化合物基础和理论依据。