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背景:左旋延胡索乙素（Levo-tetrahydropalmatine,l-THP）是从延胡索属和千金藤属植物中提取得到的一种活性成分,通用名为罗通定,具有良好的镇痛镇静疗效和临床安全性。多项临床研究表明l-THP可有效抑制多种成瘾药物的成瘾依赖形成、维持和复吸,在成瘾药物脱毒治疗的研究中具有重要潜在价值。药代动力学研究显示,l-THP在大鼠体内吸收迅速,在血循环中主要以单去甲基产物及其葡糖醛酸结合物形式存在。多种CYP酶参与l-THP的I相去甲基反应,其中CYP3A4和CYP2D6是主要的同工酶。l-THP常联用其他抗成瘾药物用于脱毒临床治疗,联用的药物多可影响CYP及P-gp的活性,而这些活性的变化对于l-THP及其活性产物代谢处置的影响尚不明确。为此,本课题从代谢和转运两方面,研究大鼠CYP3A、CYP2D6和P-gp活性变化对l-THP及其代谢产物药动学特征的影响,为l-THP合理用药提供科学依据,对提高其临床安全性和有效性具有重要意义。方法:1.以大鼠血浆为基质,建立以Agilent 6410液质联用仪、Poroshell120 EC-C18色谱柱、三重串联四级杆正离子模式同时测定血浆中l-THP及其去甲基代谢产物（2-DM和3-DM）浓度的LC-MS/MS定量分析方法。2.大鼠经灌胃给予相应容积的溶媒、CYP3A抑制剂酮康唑(30mg?kg-1,0.5 h)、CYP2D6抑制剂奎尼丁(50 mg?kg-1,0.5 h)、非选择性CYP酶抑制剂1-氨基苯并三唑(ABT,100 mg?kg-1,0.5 h)、CYP酶诱导剂地塞米松(50 mg?kg-1,连续4 d)和尾静脉注射P-gp抑制剂tariquidar(10 mg?kg-1,15 min)预处理后,予l-THP(9 mg?kg-1)灌胃,定时取血。LC-MS/MS法测定l-THP、2-DM、3-DM浓度,以DAS 3.2.4计算药代动力学参数,数据分析采用SPSS 22.0。结果:1.建立了同时测定l-THP、2-DM和3-DM的LC-MS/MS定量分析方法,并对该方法的灵敏度、专属性、线性关系、精密度、准确度和回收率等进行方法学验证,均符合生物样品定量分析要求,该方法简便灵敏,可以满足l-THP药效物质基础研究需要。2.CYP酶抑制剂对l-THP及其代谢产物药代动力学影响:与对照组相比,酮康唑组、奎尼丁组和ABT组l-THP的AUC0-48和Cmax显著升高（P<0.05和P<0.01）,ABT组Tmax明显延长（P<0.01）。酮康唑组、奎尼丁组l-THP代谢产物2-DM的AUC0-48显著增加（P<0.05）,Cmax分别升高至对照组的3.45倍和2.68倍（P<0.05）;ABT组Cmax显著降低（P<0.05）,t1/2和Tmax明显延长（P<0.05和P<0.01）。三种抑制剂均明显抑制l-THP代谢产物3-DM的生成,致Cmax显著降低（P<0.05和P<0.01）、Tmax明显延长（P<0.05和P<0.01）。结果提示酮康唑、奎尼丁和ABT可明显抑制l-THP在大鼠体内去甲基代谢,生成2-DM的代谢反应可能存在多酶参与及代偿现象。3.CYP酶诱导剂对l-THP及其代谢产物药代动力学影响研究:与对照组相比,地塞米松组l-THP的AUC0-48显著降低（P<0.05）,2-DM的Cmax和AUC0-48显著升高（P<0.05）,分别增加至6.72和3.18倍;3-DM的生成无统计学差异（P>0.05）。结果提示地塞米松可明显诱导l-THP在大鼠体内的去甲基代谢。4.P-gp抑制剂对l-THP及其代谢产物药代动力学影响研究:与对照组相比,tariquidar组l-THP的Cmax和AUC0-48的变化无统计学差异（P>0.05）,Tmax显著缩短及t1/2明显延长（P<0.05）;2-DM和3-DM的生成均未显示统计学差异（P>0.05）;2-DM-Glu的AUC0-48和Cmax显著增加（P<0.05）。结果显示tariquidar可明显抑制2-DM-Glu的转运,提示2-DM-Glu可能是P-gp的底物。结论:建立了一种可快速、准确同时测定血浆中l-THP、2-DM和3-DM浓度的LC-MS/MS定量分析方法;l-THP在大鼠体内的去甲基代谢可被酮康唑、奎尼丁、ABT抑制和被地塞米松诱导;l-THP在大鼠体内生成2-DM的代谢反应可能存在多酶参与及代偿现象;大鼠体内2-DM-Glu的药代动力学特征受P-gp影响,提示其可能为P-gp底物。临床需要关注l-THP与抑制或诱导CYP3A、CYP2D6等活性的药物以及P-gp抑制剂联用时的药代动力学相互作用,以提高l-THP临床应用的安全性和有效性。