【摘 要】
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目的:构建了仿生定向表达TRAIL的细胞膜囊泡（TU-NP）使精准靶向输送药物以及提高药物递送效率成为可能,获得特异性靶向功能、避免免疫清除以及继承了源细胞复杂的生物功能,为后续进一步研究其在体内治疗效果提供了理论依据。方法:（1）TU-NP的合成与表征:利用双乳法制备PLGA-HCQ纳米颗粒,将基因工程细胞膜涂覆到纳米颗粒表面组成细胞膜纳米囊泡（TU-NP）,利用动态光散射粒径仪（DLS）检测T
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目的:构建了仿生定向表达TRAIL的细胞膜囊泡（TU-NP）使精准靶向输送药物以及提高药物递送效率成为可能,获得特异性靶向功能、避免免疫清除以及继承了源细胞复杂的生物功能,为后续进一步研究其在体内治疗效果提供了理论依据。方法:（1）TU-NP的合成与表征:利用双乳法制备PLGA-HCQ纳米颗粒,将基因工程细胞膜涂覆到纳米颗粒表面组成细胞膜纳米囊泡（TU-NP）,利用动态光散射粒径仪（DLS）检测TU-NP的粒径大小,以及透射电镜（TEM）观察TU-NP形貌;通过免疫荧光和免疫印迹检测TRAIL的表达和靶向性以及膜功能蛋白的完整性。（2）TU-NP抑制促炎性细胞因子的表达:首先用ELISA试剂盒检测不同浓度的TU-NP与TNF-α和IL-1β或与RA患者的滑膜液孵育后的上清液和经过不同药物处理后的炎性巨噬细胞中TNF-α和IL-1β的含量;通过免疫印迹检测M1型巨噬细胞分化过程中i NOS和DR5的表达以及RA患者滑膜液中DR5的表达;通过免疫荧光观察TU-NP诱导炎性巨噬细胞凋亡情况。（3）TU-NP在CIA小鼠模型的靶向效果验证:将绿色荧光蛋白（ICG）标记的TU-NPs通过静脉注射到胶原蛋白诱导的类风湿关节炎（CIA）小鼠体内,通过荧光/光声的双模态成像显示TU-NPs在炎症关节处聚集和渗透。（4）TU-NP在CIA模型小鼠体内治疗和预防效果研究:治疗组效果研究:将临床关节炎评分得分为2的CIA小鼠随机分为六组,每组6只,分别接受不同药物的治疗（膝关节注射）,分别为:无菌生理盐水（Saline）,HCQ,TU-V,NP,U-NP和TU-NP;预防组效果研究,将得分为2的CIA小鼠随机分为4组,每组6只,分别接受不同药物的治疗（静脉注射）,分别为:无菌生理盐水,HCQ,TU-NP和anti-TNF-α。均收集成像数据、临床评分、炎性细胞因子检测结果以及组织学染色结果评估TU-NP对RA的治疗和预防效果。结果:制备了具有纳米药物尺寸、稳定表达TRAIL以及稳定性良好的膜包载药纳米颗粒（TU-NP）,它具有相对较缓慢的释放速率,细胞膜功能蛋白完整;可在体外中和粘附炎性细胞因子,诱导炎性巨噬细胞凋亡。TUNP能更有效的靶向到达并深入渗透炎症部位组织;收集动物体内实验结果:成像数据、临床评分、炎性细胞因子检测以及组织学染色结果,结果显示TU-NP对RA具有治疗和预防效果。结论:TU-NP可以吸附炎性细胞因子,保护关节软骨免受骨侵蚀或破坏,抑制关节的炎症,并最终通过靶向聚集积累和渗透至炎症组织中从而逆转RA的进展。
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