中空介孔铁氧体磁性纳米复合材料的制备及其多模式联合抗肿瘤的研究

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癌症是危害人类生命健康的主要原因和增加预期寿命的重要障碍。近些年来,随着对肿瘤研究的逐渐深入,针对肿瘤微环境开发出来的特异性的治疗方法——化学动力学疗法(CDT)备受关注。基于传统芬顿反应的化学动力学疗法就是含铁的纳米材料在微酸性肿瘤微环境中溶解析出亚铁离子,亚铁离子与肿瘤部位过表达的H2O2发生芬顿反应产生·OH,使癌细胞脂质过氧化而调亡。由于芬顿反应的发生条件较为特殊,正常细胞内弱碱性的环境及H2O2的低含量很大程度上降低了其对正常组织的毒性。这种特异性的治疗策略具有临床转化的潜力。然而,基于传统芬顿反应的化学动力学治疗还是由于在肿瘤内反应速率较低和被还原性物质(GSH)消耗而难以取得理想的效果。将化学动力学疗法与其他治疗方法相结合进行联合治疗是提高疗效的有效策略。本论文设计合成了具有中空介孔结构的尖晶石铁氧体纳米颗粒,并基于此构建了两种新型的复合纳米载体,通过集多种治疗方式于一体来提高对肿瘤的治疗效果。主要内容如下:1.采用生物安全性高的非离子型表面活性剂F-127为模板通过溶剂热法制备了中空介孔铁酸铜(H-Cu Fe2O4)纳米颗粒,并探究反应时间和F-127、Na Ac的含量对Cu Fe2O4尺寸和形貌的影响。结果表明,制备H-Cu Fe2O4颗粒的最佳条件为:温度为200℃,F-127含量为1.0 g,Na Ac用量为15 mmol,反应时间为16 h。在此条件下得到的H-Cu Fe2O4平均粒径为275 nm、壳层厚度为80 nm,具有合适的比表面积(33.013 m~2/g)和孔径尺寸(3.5 nm),可用于小分子药物的装载。较高的饱和磁化强度(31.13 emu/g)可用于磁靶向。此纳米颗粒有望作为磁靶向的药物载体。2.以姜黄素原药为模型药物进行负载,结果显示H-Cu Fe2O4的载药率接近40%。接着通过多巴胺表面聚合进行改性以增强其亲水性和生物相容性,由此构建出H-Cu Fe2O4@Cur@PDA纳米体系。其中,H-Cu Fe2O4能够有效消耗还原型物质谷胱甘肽释放出Cu+/Fe2+促进CDT效果同时聚多巴胺良好的光热转换效率(32.25%)能够提高体系的温度从而进一步增强CDT效果。此设计实现了CDT、化疗和光热治疗的协同,对肿瘤细胞的抑制率达到85%,展现出良好的抗肿瘤潜力。3.进一步设计构建了一种自我增强的H-Mn Fe2O4@PDA-GOx纳米芬顿制剂,通过酰胺键将GOx接枝在H-Mn Fe2O4@PDA的表面,然后利用细胞内的顺序催化反应有效杀伤肿瘤。当H-Mn Fe2O4@PDA-GOx进入细胞后,H-Mn Fe2O4首先会催化H2O2产生O2为GOx分解葡萄糖创造条件,待葡萄糖酸进一步积累后,细胞内的p H降低,Fe3+/Mn2+析出后与葡萄糖分解后的产物H2O2反应产生·OH来杀死肿瘤细胞。此外,外源性的近红外光照升高细胞内温度又能进一步促进以上顺序催化反应的发生。此复合纳米材料将饥饿疗法、光热疗法和CDT有机结合,实现了良好的抗肿瘤效果。
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