乳腺癌（BRCA）是一种典型的全球性疾病。其中,雌激素受体阳性（ER+）亚型占比大概为70%。据临床数据显示,虽然ER+乳腺癌患者的预后较好,但其5年生存率只有22.8%左右,发现新的肿瘤标志物和治疗药物依旧迫在眉睫。雌激素是影响乳腺癌的发生与发展最重要的激素,ATP作为雌激素辅助因子,通过介导细胞核内的相分离过程调控雌激素作用。相关研究表明,NUDT5（Nudix-Type Motif 5）是乳腺癌细胞核内产生ATP的关键因子,NUDT5抑制剂可以阻碍乳腺癌细胞的核ATP合成,阻止激素信号转导,抑制癌细胞增殖。这意味着NUDT5可能成为ER+乳腺癌一种新的治疗药物靶标及生物标志物。但现有小分子抑制剂要投入临床应用仍需要漫长的时间和大量的实验,本研究采用“药物重定位”策略,尝试在FDA批准药物中发现治疗ER+乳腺癌的潜在药物。首先,本研究从Connectivity Map（c Map）数据库收集了药物靶标、基因、疾病、表达谱数据等信息,计算1,309种小分子化合物间的药物相似性。根据Tanimoto系数筛选出与已知雌激素拮抗剂调控作用相似的药物小分子,并基于Drug Bank数据库共筛选出18种FDA批准药物作为潜在NUDT5抑制剂,用于后续研究。其次,对于候选药物进行分子对接与分子动力学分析,确定其结合模式,结果表明14种候选药物都有3个及以上的关键活性位点,具有靶向NUDT5的潜力。然后,根据药物分子作用机制与相关实验研究筛选出7种候选药物,进行半抑制浓度(IC50)测量,实验结果表明7种候选药物均可抑制MCF7乳腺癌细胞生长。最后,本课题基于The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库提供的各种亚型乳腺癌患者的临床信息,并对收集到的数据进行生存分析,结果表明NUDT5能够很好地预测ER+乳腺癌病人的预后。因此,本研究认为NUDT5可以作为一个新的ER+乳腺癌预后生物标志物。综上所述,本研究初步评价了NUDT5作为ER+乳腺癌治疗药物靶标及预后生物标志物的潜力,并发现了相应的靶向治疗药物。从化学结构与细胞水平实验方面证明了候选药物的有效性。本课题对ER+乳腺癌的临床治疗具有比较重要的应用价值,也为新药发现的相关研究领域提供了新的思路。