蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,参与调解糖和脂的代谢。小鼠PTP1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。因此,小分子PTP1B抑制剂可能成为治疗2型糖尿病以及肥胖症的新途径。近年来,通过实验的研究,已经发现了大量的小分子PTP1B抑制剂,并且已经被证明有很高的抑制活性。但是遗憾的是,这些活性很好的PTP1B抑制剂并没有被应用于临床,通过分析总结原因不难发现,①这些化合物在体内主要是以负离子的形式存在,不利于透过细胞膜,生物利用度较低;②大多数化合物对PTPase(TCPTP、PTP1B、CDC25B、LAR、SHP-1、SHP-2)的选择性不好,不能有效的作用于PTP靶点。这也是这些化合物活性好却没有被开发成药物的主要原因。因此对能够解决这一问题的小分子的PTP1B抑制剂的研究是十分迫切的。本文通过查阅文献,发现苯并咪唑类化合物具有中等强度的PTP1B抑制活性,而查尔酮结构是一个很好的PTP1B活性片段,实验室前期工作中对查尔酮类化合物进行了大量修饰,发现化合物13对PTP1B抑制活性较为突出。根据这一线索,本文将含有查尔酮结构的化合物13作为先导化合物,对其进行结构修饰,将苯并咪唑、苯并三氮唑与查尔酮进行拼合,看是否可以得到活性更好、选择性更高的化合物。本文共合成了 7a-n,8a-k两个系列25个未见报道的化合物,目标化合物结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS确证。药理实验结果表明,所有化合物均表现出了较好的PTP1B抑制活性,含苯并三氮唑的8系列化合物的PTP1B抑制活性显著高于含苯并咪唑的7系列化合物。其中化合物8k活性最好,IC50值达到了 2.98±0.04 μM,跟对照药齐墩果酸抑制活性相当。