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本论文由两部分组成：第一部分,特拉万星制备工艺研究。特拉万星是Theravance公司研制的,2009年FDA批准的第一个半合成糖肽抗生素,用于治疗革兰氏阳性菌导致的成人复杂皮肤感染和皮肤结构感染(cSSSI)。特拉万星结构特征在于万古糖胺氨基部分接上疏水性的癸基氨基乙基侧链,在7位氨基酸芳环的对位引入亲水性的膦酸氨甲基。从低成本、易操作、低污染、高产率等方面考虑,本论文选择癸醇为起始原料,经甲磺酰化、乙醇胺亲核取代、Fmoc保护和Parikh-Doering氧化得到关键的中间体N-(9-芴基-9-甲氧羰基)癸基氨基乙醛(5)。盐酸万古霉素与5通过还原胺化反应、脱Fmoc保护、曼尼希反应制备得到特拉万星。针对中间体N-(9-芴基甲氧羰基)-N-正癸基氨基乙醛的合成,本论文优化了投料比和后处理溶剂,取得较好的收率。重点针对还原胺化和曼尼希反应条件和工艺参数进行了综合考察,通过分步还原胺化控制了副反应,优化了曼尼希反应温度和投料比,提高了反应的效率。以万古霉素为原料计算,该合成路线的总收率为46%。第二部分,特拉万星类似物的合成与抗菌活性筛选。糖肽抗生素被专家认为是“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。但是伴随着万古霉素的广泛使用,逐渐出现万古霉素耐药的革兰氏阳性菌,特别是万古霉素耐药的肠球菌和金黄色葡萄球菌,使人类的生命健康又受到严重的威胁。因此开发新型糖肽抗生素势在必行,对天然糖肽结构修饰,可以进一步提高其抗菌活性。本论文选择以万古霉素为母核,在糖胺部位引入疏水侧链、七肽骨架C端氨基化修饰以及7位芳环对位引入糖基,设计合成了32个特拉万星类似物(Van001-Van032),并进一步选取金黄色葡萄球菌(Newman strain和Mu50 strain)和粪肠球菌(VanA和VanB)对其进行体外抗菌活性测试。结果表明：有5个化合物(Van011、Van013、Van017、 Van024、Van025)对Newman具有显著的抑制活性(MIC≤0.0625μg/mL);有3个化合物(Van015、Van017、Van025)对Mu50具有显著抑制活性(MIC≤0.125 μg/mL);有4个化合物(Van011、Van013、Van017、Van025)对VanB粪肠球菌具有良好的抗菌活性(MIC≤0.125μg/mL),明显优于上市药物万古霉素和特拉万星。本论文进一步总结归纳了特拉万星类似物的构效关系,同时正在进一步完善药理评价,希望能筛选出更理想的药物候选分子。本论文研究工作为开展新型糖肽抗生素药物研发提供结构基础和设计思路。