【摘 要】
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【目的】卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,铂类耐药和缺乏有效药物选择是患者死亡的重要原因。溶瘤腺病毒作为一种强有效的抗肿瘤制剂发挥着重要的抗肿瘤效应,但溶瘤腺病毒对卵巢癌细胞的感染率低,且目前应用的方式主要是局部注射,难以对腹腔转移的卵巢癌产生治疗作用。本研究通过将溶瘤腺病毒与凝血因子X（FX）结合形成复合物,研究溶瘤腺病毒卵巢肿瘤的感染能力,以及研究腹腔注射溶瘤腺病毒对肝脏损伤的影响,探索出一种
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【目的】卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,铂类耐药和缺乏有效药物选择是患者死亡的重要原因。溶瘤腺病毒作为一种强有效的抗肿瘤制剂发挥着重要的抗肿瘤效应,但溶瘤腺病毒对卵巢癌细胞的感染率低,且目前应用的方式主要是局部注射,难以对腹腔转移的卵巢癌产生治疗作用。本研究通过将溶瘤腺病毒与凝血因子X（FX）结合形成复合物,研究溶瘤腺病毒卵巢肿瘤的感染能力,以及研究腹腔注射溶瘤腺病毒对肝脏损伤的影响,探索出一种适配于卵巢癌治疗的溶瘤腺病毒新方案。【方法】本研究通过分子生物学的方法构建了两种溶瘤腺病毒Ad5/d E1A/EGFP和Ad5/d E1A/Luciferase;通过q PCR验证病毒的肿瘤选择复制性;通过免疫印迹实验和病毒结合实验探究卵巢癌细胞系柯萨奇腺病毒受体（CAR）表达量和溶瘤腺病毒对卵巢癌细胞系的感染能力;通过预混FX探究溶瘤腺病毒对卵巢癌细胞感染效率的影响;通过肝素酶Ⅰ的处理验证预混FX的溶瘤腺病毒是通过细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）分子进入细胞内;通过结合实验和流式分析溶瘤腺病毒和FX结合比例;通过小动物活体成像技术观察瘤内注射溶瘤腺病毒凝血因子X复合物的肿瘤组织感染情况;通过小动物活体成像技术探究在Balb/c小鼠模型中溶瘤腺病毒凝血因子X复合物腹腔注射后的生物分布;通过血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐和尿素氮的水平判断病毒对小鼠肝肾功能的影响。【结果】构建的两种溶瘤腺病毒Ad5/d E1A/EGFP和Ad5/d E1A/Luciferase均表现病毒的条件复制性。多数卵巢癌细胞系低表达CAR,溶瘤腺病毒对多数卵巢癌细胞具有较低感染率,且肿瘤细胞CAR的表达水平和感染率正相关（P=0.0048,r=0.7013）。通过与FX预混形成复合物之后增强了溶瘤腺病毒对7种卵巢癌细胞的感染效率,在生理浓度的1%时已经具有较高的转染效率,且体外实验证明腺病毒凝血因子X复合物主要通过细胞表面的HSPG进入肿瘤细胞内。在人卵巢癌裸鼠皮下瘤模型中,瘤内注射溶瘤腺病毒凝血因X复合物也能增强腺病毒对卵巢肿瘤组织感染能力;在Balb/c小鼠模型中,相比于单病毒组,溶瘤腺病毒凝血因子X复合物组通过腹腔注射后主要在腹腔下位聚集,具有较低的肝脏分布,且能增加腺病毒在腹腔内的停留时间。在肝肾功能和小鼠体重影响上,溶瘤腺病毒凝血因子X复合物能减轻溶瘤腺病毒单用组对肝肾功能和小鼠体重的影响。【结论】溶瘤腺病毒凝血因子X复合物可增强溶瘤腺病毒对卵巢癌细胞的感染能力,且腹腔注射溶瘤腺病毒凝血因子X复合物,可减少溶瘤腺病毒的肝脏分布,增加腹腔内的停留时间,减轻毒性作用,有望应用于卵巢癌腹腔转移的溶瘤腺病毒治疗策略。
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