近年来,二型糖尿病（type 2 diabetes）成为全球范围内威胁人类健康的一种内分泌代谢紊乱疾病,引起了广泛的关注。该疾病往往会伴随着多种并发症的发生,其中糖尿病心脏病是造成患者死亡的主要原因。因此,对糖尿病心脏病发病机制的研究非常重要,可以为临床治疗提供相关的理论依据。胰岛素抵抗是二型糖尿病的主要特征,而在胰岛素抵抗的心肌细胞中,由于肌浆网/内质网钙离子ATP酶2a（SERCA2a）功能的失调,细胞中钙离子稳态出现了异常。钙离子对维持心肌细胞的正常功能至关重要,钙离子稳态的异常通常会造成心功能不全、心律失常等多种心脏疾病的发生。然而,为什么胰岛素抵抗会降低SERCA2a的功能仍然不是很清楚。在本文当中,我们对胰岛素处理的小鼠心脏进行蛋白质组学分析鉴定出了一个新的胰岛素/蛋白激酶B（insulin/PKB）的底物——横纹肌特异性表达的蛋白激酶（SPEG）。并通过多种方式证明在胰岛素处理后SPEG可以直接被PKB磷酸化。由PKB介导的SPEG的磷酸化会激活SPEG的第二个激酶结构域（SK2）,从而磷酸化SERCA2a并促进SERCA2a的寡聚化,最终可以促进细胞胞浆中钙离子回流到内质网/肌浆网中。此外,Speg心脏特异性敲除小鼠和无法被PKB磷酸化的Speg3A突变小鼠都表现出心功能不全,SERCA2a的磷酸化和寡聚化水平都显著性降低,且它们的心肌细胞中钙离子回流速度显著性的降低。这些结果表明PKB-SPEG信号通路对维持心脏功能非常重要,主要是通过影响心肌细胞中由SERCA2a介导的钙离子回流来实现的。为了验证该机制的重要性,我们利用了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗肥胖小鼠模型进行实验。与预期一样,高脂饮食会导致小鼠心脏功能的减弱,与此同时,我们发现在高脂饮食的小鼠心脏中SPEG的蛋白水平以及SERCA2a的磷酸化水平都出现显著性的降低。以上的这些结果不仅揭示了心肌细胞中一个新的调控钙离子稳态的分子机制,也对临床处理糖尿病心脏病以及心衰具有一定的治疗意义。