痛风（gout）是体内尿酸（uric acid）生成过多而结晶沉积于关节、肌腱和周围等组织而引起的急、慢性炎症。高尿酸血症与其关系密切。近年来,全国的痛风发病率较过去升高明显,它可能与高血压、糖尿病可能伴随发生。临床上目前常见的治疗痛风急性发作的药物包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素和秋水仙碱等,但仍存在毒副作用较大、效果不佳等问题。因此,对寻找特异性地针对痛风急性发作机制的抗痛风药物有迫切需求。在第一章中,我们回顾了目前对固有免疫中与多种炎症性疾病的病理过程密切相关的NLRP3炎症小体相关研究的最新进展,包括NLRP3炎症小体的形成和活化过程以及其与多种疾病之间的关系,并简单总结了靶向NLRP3炎症小体而干预疾病的相关药物研究。在第二章中,我们在体内和体外开展了抗炎小分子化合物AI-44对NLRP3炎症小体的抑制研究。选取LPS+MSU活化的NLRP3炎症小体为体外模型,通过评价包括caspase-1、Gasdermin D的活化,炎症因子IL-1β的成熟与分泌,确认了化合物AI-44的抑制作用。接下来,我们探究了 AI-44抑制LPS+MSU诱导的NLRP3炎症小体模型的作用机制。首先,使用生物素连接的小分子探针进行垂钓。通过SDS-PAGE和质谱进行分离鉴定,确认组织蛋白酶B（Cathepsin B,CTSB）为AI-44可能的靶蛋白。后续实验验证了 AI-44可以与组织蛋白酶B结合并抑制其酶活力,进而下调NLRP3炎症小体的活化、组装。随后通过免疫共沉淀实验,发现AI-44的干预使得组织蛋白酶B对NLRP3的结合减少,进而抑制NLRP3炎症小体的组装及NLRP3炎症小体介导的IL-1β的成熟。同时我们借助分子模拟软件Autodock 4.2对AI-44与组织蛋白酶B可能的结合位点与结合模式进行了预测。我们随后将AI系列的全部化合物与组织蛋白酶B进行了虚拟筛选,结果表明,其中AI-44与组织蛋白酶B的结合最为稳定。此外,我们将其与商品化的组织蛋白酶B抑制剂CA-074 Me进行了对比,AI-44在低浓度下具有更好的抗炎活性,这一点同时为以AI-44为先导化合物的新型组织蛋白酶B抑制剂的研究提供了基础。在第三章中,以MSU刺激引起的小鼠急性痛风性关节炎与腹膜炎模型为体内药效模型,评价小鼠的足掌、腹腔灌洗液与腹腔召集细胞中的炎症指标,发现AI-44在体内与体外具有相似的抗炎活性。此外,在MSU刺激引起的小鼠急性痛风性关节炎模型中,我们发现AI-44可以抑制模型小鼠的足掌肿胀以及组织损伤状况,并减少了小鼠足掌CD11b+巨噬细胞与Ly-6G+中性粒细胞的浸润。综上所述,我们在体外和体内证实了小分子化合物AI-44对于NLPR3炎症小体的抑制作用。机制研究表明其可通过抑制组织蛋白酶B的活性来抑制NLPR3炎症小体的组装活化。本研究为与NLRP3过度活化相关的炎症性疾病提供了候选化合物。