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肿瘤的多药耐药性(MDR)是制约肿瘤化学治疗的一个重要因素。MDR的产生机制十分复杂,其中药物外排蛋白的过表达已被广泛认可和接受。MRP1是一种重要的药物外排泵,其能有效外排如阿霉素、依托泊苷、长春新碱等多种化疗药物。除了寻找MRP1抑制剂,人们还致力于发展纳米载药技术来克服MRP1介导的MDR。本文设计并制备了以PELA-CD和PECL-CD为载体的载阿霉素聚合物胶束,并通过一系列手段对胶束的体内外性能进行了评价,并且,进一步考察了聚合物载体在逆转高表达MRP1肿瘤耐药性方面的作用及相关机制。具体研究内容如下:(1)以聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水链,聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL)为疏水链成功合成了两亲性的嵌段共聚物PELA和PECL,再将该嵌段共聚物与β-CD相连得到基于β-CD的两亲性聚合物PELA-CD和PECL-CD。核磁共振表征聚合物合成成功。聚合物在水中能够自组装形成胶束,且CMC值较小,胶束粒径分布在100～200 nm,电镜下呈均匀规整的球形。(2)以阿霉素为模型药物,以聚合物为载体,通过乳化-溶剂挥发法成功制备载阿霉素聚合物胶束。考察胶束的载药能力,发现β-CD的加入和PLA疏水链段的增长均有利于聚合物对阿霉素的负载,从而得到了高载药量的PELA54-CD和PECL54-CD聚合物胶束。载阿霉素聚合物胶束的粒径主要分布在100～200 nm,电镜下观察为均匀规整的球形。稳定性实验结果显示载药聚合物胶束在pH 7.4生理条件下较pH 5.5条件下稳定。(3)考察了载阿霉素聚合物胶束在高表达MRP1的HL60/ADR阿霉素耐药细胞中的逆转耐药效果。实验结果表明载药聚合物胶束能够增加药物在细胞内的累积,提高药物作用毒性。另外,通过胶束的细胞内在化途径考察,发现PELA-CD和PECL-CD聚合物胶束能够避开溶酶体的降解,更好地完成药物的递送。(4)建立HL60/ADR细胞皮下移植荷瘤裸鼠模型,对载阿霉素聚合物胶束的体内抗肿瘤性能进行评价。结果表明PELA-CD和PECL-CD载阿霉素胶束不仅可以有效抑制肿瘤的生长,还可减少阿霉素的毒副作用,保护正常组织器官。(5)重点探讨了 PELA-CD和PECL-CD系列聚合物本身与MRP1之间的作用关系,揭示了聚合物逆转耐药的机制,包括ATP、MMP、GSH、基因及蛋白水平的研究。结果表明聚合物本身可以引起细胞内ATP水平降低,MMP下降,GSH水平降低,从而抑制了 MRP1的转运功能,但对MRP1的基因和蛋白表达没有明显影响。总之,PELA-CD和PECL-CD系列聚合物载药胶束对MRP1介导的MDR有显著的抑制作用,其在逆转肿瘤的多药耐药性方面有着不错的研究前景。