论文部分内容阅读
目的:双相障碍（Bipolar Disorder,BD）是一种反复发作的高致残性严重精神疾病,大多数BD患者首次发病往往是抑郁发作,临床上识别困难,导致诊断延误、治疗不当,使患者面临更差的预后和更重的经济负担。本研究通过对住院患者,临床表现仅有抑郁发作（Major Depressive Episode,MDE）,诊断符合抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）的患者进行5年纵向随访,探究转化为BD的发生率及相关危险因素。根据5年随访诊断情况重新分组为单相抑郁（Unipolar Depression,UD）组和躁狂发作前双相抑郁（Bipolar Depression before Manic Episode,BDbME）组,利用结构和静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI,rsfMRI）技术,探究抑郁发作时大脑结构和自发神经活动特征,探讨特征指标是否可以作为识别疾病诊断转归的生物标记。最后通过临床和影像学特征,初步建立MDE向BD转化的早期判别模型。方法:南京医科大学附属脑科医院符合DSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,精神疾病的诊断和统计手册）诊断标准的18-50岁住院MDD患者和一般人口学特征匹配的健康对照作为受试。采集受试者的人口学和临床资料,接受3.0T磁共振成像扫描,之后对受试者进行半年一次的随访,分析MDE在5年后向BD转化的发生率及危险因素。所有受试的影像学数据经MRIcron软件转化格式后,应用Dparsf 2.0软件进行时间矫正、头动矫正,空间标准化并映射到蒙特卡罗标准空间。根据诊断转归情况进行重新分组,从临床特征、基于体素的形态学测量（Voxel-Based Morphometry,VBM）和静息态功能三个部分,对BDbME、UD和健康对照（Healthy Control,HC）组间进行统计分析,以临床特征、影像学指标作为参数进行受试者操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC）分析。使用SPSS 19.0软件对社会人口学资料及临床资料进行统计分析。其中对三组性别比较使用双侧Pearson卡方检验。对三组年龄、受教育年限比较使用单因素方差分析。在对BDbME和UD两组比较中,对首发年龄、总病程、此次病程、发作次数、HAMD17总分进行双样本t检验;对心境障碍家族史、慢性化病程、治疗阻抗、自杀未遂、情绪变化日夜节律进行Pearson卡方检验。影像学数据先进行单因素方差分析（Analysis of Variance,ANOVA）,三组间有差异,事后进行组间两两多重比较。本研究分为三部分:临床随访研究、结构MRI研究、rsfMRI研究。结果:1.临床随访研究共入组MDD患者281例,HC122人。MDD组随访脱落25人,转相37人,未转相219人,其中5年随访未转相92例,健康对照有7人患精神病疾病或重大躯体疾病予以排除。最终根据随访诊断结果重新分组,BDbME组37人、UD组92人和HC组115人纳入统计分析。5年随访终止时,MDD向BD的转化率为14.45%。三组间年龄、性别差异无统计学意义（p>0.05）,受教育年限差异有统计学意义（F=12.759,p<0.001）,BDbME和UD组间受教育年限、HAMD17总分、HAMA总分、Young躁狂量表总分、起病年龄、发作次数、慢性化和难治性差异无统计学意义（p>0.05）,心境障碍家族史（χ2=4.768,p=0.029）、自杀未遂（χ2=10.080,p=0.001）差异有统计学意义。将BDbME和UD组起病年龄、发作次数、HAMD17总分、双相障碍家族史、慢性化、难治性和自杀未遂史进行ROC分析,AUC=0.693（95%置信区间0.586-0.799,p<0.001）。2.结构MRI研究共有66位患者（33BDbME和33UD）和36名健康对照纳入本部分研究。三组间年龄、性别、受教育年限差异均无统计学意义。BDbME与UD组发病年龄、发作次数、总病程、此次病程、HAMD17总分、心境障碍家族史、慢性化、难治性、自杀未遂、情绪变化日夜节律无显著性差异（p>0.05）。三组间灰质体积差异脑区为:左楔前叶、左顶上小叶和左中央后回。与HC组相比,BDbME组左侧顶上小叶体积增大,UD组左侧顶上小叶、左侧楔前叶和左侧中央后回的体积增大,与UD组相比,BDbME组左侧楔前叶和左侧中央后回体积减小（GRF矫正,p<0.05）。患者组间以左侧楔前叶和左侧中央后回体积进行ROC分析,AUC=0.757（95%置信区间:0.640-0.874,p<0.001）。3.rsfMRI研究三组间的右侧额上回和右侧中央前回低频振幅（Amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）值存在统计学差异（GRF矫正,p<0.05）。与HC相比,BDbME组右侧额上回ALFF值减小,UD组右侧额上回和右侧中央前回ALFF值减小。与UD相比,BDbME组右侧额上回ALFF值增加（GRF矫正,p<0.05）。BDbME组右侧额上回ALFF值与临床特征进行相关分析,与心境障碍家族史相关系数有统计学意义（p<0.05,未矫正）。患者组间以右额上回ALFF值进行ROC分析,AUC=0.654（95%置信区间:0.521-0.787,p=0.032）。三组间比率低频振幅（fractional ALFF,fALFF）值差异脑区为左侧矩状回和右侧舌回（GRF矫正,p<0.05）。与HC相比,两组患者左侧矩状回的fALFF值减小,与UD组相比,BDbME组右侧舌回的fALFF值增加（GRF矫正,p<0.05）。BDbME组内右舌回的fALFF值与临床特征进行相关分析,相关系数无统计学意义（p>0.05）。使用右侧舌回的fALFF值进行ROC分析区分BDbME和UD,结果显示AUC=0.778（95%置信区间:0.668-0.887,p<0.001）。三组在右梭状回、右海马旁回、左颞下回、左颞中回、左直回和两侧楔叶的局部一致性（Regional Homogeneity,Re Ho）值差异存在统计学意义（GRF矫正,p<0.05）。在患者组间进行事后比较,BDbME组左颞下回的Re Ho值升高,右海马旁回和左直回的Re Ho值降低。与HC组比较,BDbME组右梭状回和左颞下回的Re Ho值升高,左楔叶降低。与HC相比,组UD组右颞下回、右梭状回和左颞中回的Re Ho值升高,右楔叶的Re Ho值降低（GRF矫正,p<0.05）。BDbME组左颞下回、右海马旁回、左直回Re Ho值与临床特征进行相关分析,结果无统计学意义（p>0.05）。用左颞下回、右海马旁回和左直回Re Ho值进行ROC分析区分BDbME和UD,结果显示AUC=0.889（95%置信区间:0.811-0.967,p<0.001）。在基于感兴趣区的奖赏环路功能连接（Functional Connectivity,FC）分析中,只有左侧腹侧背盖区（ventral tegmental area,VTA）与左侧腹侧纹状体（ventral striatum,VS）之间的FC值在BDbME和UD之间有显著差异（FDR校正,p<0.05）。以左侧VTA与左侧VS的FC值进行ROC分析区分BDbME和UD,结果显示AUC=0.70。结合临床数据和影像学特征进行ROC分析区分BDbME和UD组,结果显示AUC=0.972（95%置信区间0.938-1,p<0.001）。结论:1.住院抑郁症患者具有较高的向BD转化风险,要对有BD家族史、自杀未遂等风险因素的患者进行重点随访。2.BD在躁狂发作前就与UD有不同的临床、灰质体积和自发神经活动特征,而且这些临床和影像学特征可以作为识别未来诊断转归的预测因素。