【摘 要】
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目的:研究牡丹皮的化学成分,进行药效、网络药理学及分子对接实验,预测可能的靶点和通路,筛选具有潜在抗肿瘤活性的天然化合物,为研究牡丹皮抗肿瘤药效活性及其合理开发利用奠定基础。方法:1.采用75%乙醇加热回流提取牡丹皮已粉碎的干燥部分,提取物减压蒸馏得到乙醇提取物浸膏。采用溶剂梯度萃取法,依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,减压蒸馏得到四种萃取物浸膏。采取多种色谱分离技术对活性较好的牡
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目的:研究牡丹皮的化学成分,进行药效、网络药理学及分子对接实验,预测可能的靶点和通路,筛选具有潜在抗肿瘤活性的天然化合物,为研究牡丹皮抗肿瘤药效活性及其合理开发利用奠定基础。方法:1.采用75%乙醇加热回流提取牡丹皮已粉碎的干燥部分,提取物减压蒸馏得到乙醇提取物浸膏。采用溶剂梯度萃取法,依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,减压蒸馏得到四种萃取物浸膏。采取多种色谱分离技术对活性较好的牡丹皮乙酸乙酯层进行化学成分的分离,采用核磁共振氢谱和碳谱(~1H-NMR和13C-NMR)等技术手段进行单体化合物的结构鉴定。2.采用MTT法,初步评价牡丹皮的抗肿瘤活性。通过将牡丹皮提取物和分离得到的单体化合物作用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞株,人肺腺癌A549细胞株和人肝癌SMMC-7721细胞株的细胞存活率与阳性对照药紫杉醇进行对比,判断其抗肿瘤活性。3.采取网络药理学方法和分子对接技术,研究牡丹皮治疗肿瘤疾病的靶点及作用机制。结果:1.在牡丹皮乙酸乙酯层的化学成分研究过程中,共分离得到24个化合物,采用核磁共振氢谱和碳谱等技术手段确定了化合物结构,分别为:苯甲酸（1）、对羟基苯甲酸（2）、丹皮酚（3）、香草酸（4）、ethyl3,5-dihydroxy-4-methoxybenzoate（5）、没食子酸（6）、没食子酸甲酯（7）、没食子酸乙酯（8）、阿魏酸（9）、异阿魏酸（10）、阿魏酸乙酯（11）、芍药苷（12）、苯甲酰芍药苷（13）、常春藤皂苷元（14）、甲基常春藤皂苷元（15）、刺楸皂苷A（16）、齐墩果酸（17）、白桦脂酸（18）、柚皮素（19）、槲皮素（20）、儿茶素（21）、豆甾醇（22）、胡萝卜苷（23）、6-羟基-7-甲氧基香豆素（24）。其中11个酚类化合物（1-11）;7个萜类化合物（12-18）;3个黄酮类化合物（19-21）;2个甾醇类化合物（22-23）;1个香豆素类化合物（24）。化合物5,11,15,16,22,24为牡丹皮首次分离得到。2.体外实验结果表明,牡丹皮乙酸乙酯层抗肿瘤活性较好。化合物3、4、6、16、17、20、22和24在MDA-MB-231细胞中具有抗肿瘤活性;化合物3、6、16、18和20对A549细胞具有一定的抑制作用;化合物3、6、15、16、17、18、19和20可以抑制SMMC-7721细胞增殖。化合物3、6、16和20对三种细胞（MDA-MB-231、A549和SMMC-7721）的存活率数值均低于阳性对照药紫杉醇,显示出较好的抗肿瘤活性,其中化合物16的抗肿瘤活性最强。3.网络药理学结果表明牡丹皮中黄酮类和单萜类成分与抗肿瘤许多靶点有关,在蛋白质相互作用的网络药理学中,EGFR,CTNNB1等是重要的靶点蛋白;PI3K-Akt和Ras信号通路是发挥抗肿瘤药效机制的重要路线等。分子对接结果显示槲皮素与目标蛋白EGFR的结合指数最高,苯甲酰芍药苷次之,表明槲皮素和苯甲酰芍药苷可能成为EGFR的潜在抑制剂。结论:本研究从牡丹皮乙酸乙酯层分离得到24个单体化合物,为后续牡丹皮药效机制及临床合理应用奠定研究基础。体外药理结果揭示牡丹皮具有抗肿瘤作用。采用网络药理学和分子对接分析牡丹皮抗肿瘤的药效机制,结果表明牡丹皮抗肿瘤作用的途径为化学成分、靶点和信号通路协同进行,为其后续开发利用提供基础,同时也为牡丹皮的深入研究提供理论依据。
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