【摘 要】
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全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)耐药是急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)治疗中的一大难题。本研究发现,达沙替尼(dasatinib)可协同AT
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全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)耐药是急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)治疗中的一大难题。本研究发现,达沙替尼(dasatinib)可协同ATRA诱导ATRA耐药的APL细胞系NB4-R1和NB4-R2分化。两药联合可活化RAF-1、MEK和ERK,并增强ATRA对PU.1、C/EBPβ和C/EBPε蛋白的上调作用。MEK特异性抑制剂U0126和RAF-1特异性抑制剂sorafenib tosylate均可阻断两药联合诱导的细胞分化、ERK活化以及C/EBPs和PU.1蛋白水平的上调。此外,sorafenib tosylate尚可抑制MEK活化。然而,两药联合并不增强RAF-1经典的上游分子——Ras活性。Ras的特异性阻断剂不抑制两药联合诱导的细胞分化和MEK活化。由此证实,两药联合通过Ras非依赖的RAF-1/MEK/ERK,调控C/EBPs和PU.1的蛋白水平,诱导细胞分化。鉴于Src家族激酶(Src family kinase,SFK)和粒细胞分化呈负相关以及dasatinib可抑制SFK,我们进一步研究SFK抑制和RAF-1活化的关系,以明确RAF-1的上游分子。研究证实,在RAF-1活化前3小时,dasatinib即可抑制NB4-R1和NB4-R2细胞系中主要活化的SFK—Lyn的活性,并伴随RAF-1的抑制性位点丝氨酸259(S259)的去磷酸化。另一种SFK抑制剂——PP2不仅抑制Lyn,还可模拟dasatinib,即它和ATRA联合可诱导细胞分化并使RAF-1 S259去磷酸化。由此说明,通过抑制Lyn,可去除RAF-1 S259的磷酸化,启动RAF-1活化,最终诱导细胞分化。综上所述,dasatinib和ATRA联合通过抑制Lyn,使RAF-1 S259去磷酸化,激活RAF-1/MEK/ERK,调控C/EBPs和PU.1的蛋白水平,最终诱导细胞分化。
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