【摘 要】
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聚合物胶束是一类很有潜力的药物递送系统,它在增加疏水性药物溶解度,提高药物稳定性,延缓药物释放,降低毒性,提高靶向性和药效等方面具有很大的优势。本文以聚乙二醇单甲醚（mPEG）和1-甲基-D-色氨酸（Indoximod,IND）为原料,合成两嵌段共聚物PEG-IND,构建了一种胶束给药系统（DOX/IND@NPs）,实现抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（
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聚合物胶束是一类很有潜力的药物递送系统,它在增加疏水性药物溶解度,提高药物稳定性,延缓药物释放,降低毒性,提高靶向性和药效等方面具有很大的优势。本文以聚乙二醇单甲醚（mPEG）和1-甲基-D-色氨酸（Indoximod,IND）为原料,合成两嵌段共聚物PEG-IND,构建了一种胶束给药系统（DOX/IND@NPs）,实现抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）抑制剂IND的细胞内同步递送,发挥DOX抗肿瘤活性的同时抑制肿瘤免疫逃逸,提高肿瘤免疫治疗效果。以聚乙二醇单甲醚、4-氯甲基苯乙烯和1-甲基-D-色氨酸为原料,合成了嵌段共聚物PEG-IND。核磁共振氢谱（1H-NMR）和红外光谱（FT-IR）表征共聚物。结果表明目标产物成功合成。建立DOX的体外荧光分光光度分析方法,所建立的分析方法标准曲线、精密度和回收率等均符合方法学要求。薄膜分散法制备共聚物胶束,以包封率和载药量为评价指标,采用单因素法优化处方和工艺,并考察载药胶束的制剂学性质。结果表明,载药胶束粒径约为122nm,且粒径分布较窄,呈类球形,大小均一,Zeta电位约为-7.58mV。最优条件下包封率和载药量分别为75.36%和6.85%。体外释放结果显示,DOX/IND@NPs胶束内在pH7.4条件下呈现明显的缓释效应。以小鼠乳腺癌4T1细胞为模型,流式细胞术和荧光显微镜考察肿瘤细胞对游离DOX和DOX/IND@NPs的摄取情况,结果发现DOX/IND@NPs可大幅提高4T1细胞对DOX摄取量,约为游离DOX的5倍,表明DOX/IND@NPs能明显提高细胞内DOX含量。MTT法考察DOX/IND@NPs胶束的体外细胞毒性。结果表明,与游离DOX相比,DOX/IND@NPs对4T1细胞毒作用明显,而IND和IND@NPs几乎无细胞毒性。建立了4T1荷瘤BALB/c小鼠模型,考察聚合物胶束给药系统在小鼠体内的分布和肿瘤抑制情况。结果表明,随着时间的延长,DIR标记的IND@NPs胶束逐渐向肿瘤部位聚集,具有良好的肿瘤靶向性。DOX/IND@NPs可显著抑制肿瘤的生长,肿瘤坏死区域最大且增殖最弱。免疫荧光染色考察肿瘤微环境变化,结果表明,DOX/IND@NPs可下调VEGF和MMP9等血管生成因子和CD31表达,减少肿瘤平均血管密度。此外,载药胶束还可降低肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）浸润同时促进的肿瘤杀伤细胞CD8+T细胞浸润,提高抗肿瘤效果和降低免疫抑制。在实验周期内小鼠体重无明显变化,结合主要器官未见明显病理学变化,确证DOX/IND@NPs生物安全性。
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