丙型肝炎是一种全球流行性感染病,主要通过性传染、血液传染、母婴传染等。HCV病毒是引起丙型肝炎的主要病原体。全球约有1.7亿人感染HCV病毒,并有逐年增加的趋势。HCV病毒感染有可能引起肝硬化,最终导致肝癌。目前,治疗丙型肝炎的主要依靠干扰素治疗以及干扰素与利巴韦林联用治疗策略。但这些治疗策略往往会引起一系列发热、贫血、脱发等副作用,因此迫切需要研发新类型的抗HCV病毒药物。我们调研文献发现当前还没有成药的HCV入膜抑制剂。本论文以研究HCV入膜抑制剂为方向。HCV包膜糖蛋白E2与宿主细胞受体的结合是HCV进入细胞的关键步骤。已有研究发现CD81是HCV-E2的主要受体,其中CD81-LEL的D helix是与HCV-E2相互作用的关键区域。在本项研究中,我们采用RCM稳定多肽构象的策略来合成一系列模拟D helix二级结构的构象锁定多肽,它们可以竞争性的与E2结合从而抑制CD81-LEL与HCV-E2的相互作用,进而阻断HCV进入宿主细胞的过程。通过抗HCV感染细胞活性实验,我们发现经构象锁定策略修饰的多肽抗HCV活性有很大的提高,而且找到了抗不同基因型HCV活性最高的构象锁定多肽CD81-Pep6。糜蛋白酶稳定实验进一步发现CD81-Pep6具有很强的抗酶解能力。本研究为抗HCV药物的研发提供了新思路,并成功找到了有潜力成为首个HCV入膜抑制剂的构想锁定多肽CD81-Pep6。