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恶性肿瘤严重威胁人类健康,已经成为造成人类死亡的主要原因。机体的免疫系统未能消灭肿瘤的关键原因是肿瘤细胞对免疫系统进行了重编程,导致肿瘤逃避免疫杀伤。机体的免疫系统本身具有抵抗肿瘤的保护性功能,但肿瘤细胞能够通过产生免疫抑制分子抑制免疫效应细胞活性、降低肿瘤细胞表面抗原特异性和诱导产生免疫抑制细胞,进而改造机体免疫系统,逃避机体免疫杀伤。肿瘤诱导产生免疫抑制细胞的一个重要途径是肿瘤细胞及其相关基质细胞释放的细胞因子和促炎因子共同作用,使造血干细胞及其相关髓源祖细胞无法沿着正常的路径分化为各种成熟的血细胞(如粒细胞、树突细胞和巨噬细胞等),而是出现分化异常,积累髓源抑制细胞(MDSCs)。MDSCs不仅能够通过直接抑制免疫效应细胞的功能促进肿瘤进展,亦可通过参与构建肿瘤预转移微环境、肿瘤浸润、肿瘤内部血管生成和肿瘤转移等,调控肿瘤的演进。单核样髓源抑制细胞(mo-MDSCs)作为MDSCs的亚群之一,虽然数量较少,但其所具有的免疫抑制活性更强。我们之前的研究发现肿瘤环境下CXCL1和CXCL2的表达量增加,高表达的CXCL1和CXCL2能够促进髓源祖细胞分化mo-MDSCs,本论文进一步探讨了肿瘤环境下诱导髓源祖细胞异常分化mo-MDSCs的相关作用机制。我们的研究发现,荷瘤条件下1)粒巨噬细胞祖细胞(GMPs)表达CXCL1和CXCL2的受体CXCR2。肿瘤细胞及其相关基质细胞分泌的CXCL1和CXCL2激活GMPs上的CXCR2,促进GMPs向巨噬树突细胞祖细胞(MDPs)分化,MDPs进一步分化为mo-MDSCs,导致mo-MDSCs在荷瘤条件下大量积累;2)CXCR2被激活后能够降低转录抑制复合物(Sin3A-HDAC complex)内部组分SAP18的表达,而SAP18能够直接结合到HRAS和PI3Kγ的启动子区介导Sin3A对HRAS和PI3Kγ的转录抑制,降低HRAS和PI3Kγ的表达。当SAP18的表达降低后,Sin3A对HRAS和PI3Kγ的转录抑制解除,HRAS和PI3Kγ表达量上调,激活细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2),导致信号传导及转录激活因子3(STAT3)磷酸化水平增加。磷酸化的STAT3入核,促进调控髓源祖细胞向moMDSCs分化的相关转录因子转录,出现mo-MDSCs的大量积累;3)激活CXCR2同时伴随mi R-449c表达量升高,mi R-449c与STAT6 m RNA结合。mi R-449c通过直接降解STAT6 m RNA的方式促进髓源祖细胞分化产生mo-MDSCs。至此,我们提出了一个新的调控髓源祖细胞异常分化mo-MDSCs的分子机制,即CXCR2被肿瘤环境下增加的CXCL1、CXCL2等因子激活,通过SAP18/ERK/STAT3信号通路和提高mi R-449c降解STAT6 m RNA的方式促进mo-MDSCs产生。本研究发现了CXCR2除趋化作用外的调节造血细胞分化的新功能,明确了肿瘤条件下发生分化异常的髓源祖细胞类型,并对相应的机制进行了揭示。本研究深化了对趋化因子受体功能、肿瘤与免疫编辑之间关系的理解,为肿瘤的免疫治疗提供了新靶点。