【摘 要】
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背景Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）是由folliculin（FLCN）基因突变引起的一种常染色体显性遗传疾病,临床主要表现为皮肤毛囊纤维瘤、肺大疱/自发性气胸和肾癌。90%亚洲BHD患者早期可仅表现为原发性自发性气胸（Primary Spontaneous Pneumothorax,PSP）/肺大疱,导致这类单纯肺型BHD患者（以下称为BHD-PSP）易与普通PSP患者混诊。由于此类
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背景Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）是由folliculin（FLCN）基因突变引起的一种常染色体显性遗传疾病,临床主要表现为皮肤毛囊纤维瘤、肺大疱/自发性气胸和肾癌。90%亚洲BHD患者早期可仅表现为原发性自发性气胸（Primary Spontaneous Pneumothorax,PSP）/肺大疱,导致这类单纯肺型BHD患者（以下称为BHD-PSP）易与普通PSP患者混诊。由于此类患者及其一级亲属存在肾癌高风险,须与普通PSP病人严格区分。Micro RNAs是一类内源性具有调控功能的非编码RNAs,其长度约为20～25个核苷酸,在循环中稳定存在,参与多种生理病理过程,是潜在的分子诊疗靶点。我们在前期研究中发现,血浆mi R-424-5p和let-7d-5p组合可作为一种高效、经济且易操作的生物标志物从PSP群体筛选BHDS患者,提示FLCN调控的micro RNAs可能参与BHD-PSP病理发生过程。目的本研究拟在前期micro RNA芯片分析、BHD-PSP与PSP病人肺部差异性micro RNAs筛选和鉴别诊断应用示范基础上,通过一系列功能实验,探究FLCN调控的组织特异性micro RNAs在BHD病理过程中的生物学作用,并利用生物信息学和分子生物学方法寻找其调控的信号通路网络,探讨可能的致病机制。方法和结果1.为明确FLCN表达不足引起micro RNAs表达水平变化来源,选择人肺上皮细胞BEAS-2B、人皮肤细胞Ha Cat、人胚胎肾细胞HEK293、人胚肺成纤维细胞HELF等不同来源的细胞系沉默FLCN表达后,通过Q-PCR检测BHD相关micro RNAs（mi R-424-5p和let-7d-5p）表达水平。结果发现,仅在BEAS-2B细胞FLCN表达不足时,mi R-424-5p和let-7d-5p表达显著上调。2.为探究FLCN调控的micro RNAs对肺组织不同细胞（上皮和间质细胞）的生物学作用和机制,在体外细胞实验中过表达mi R-424-5p和let-7d-5p检测相关生物标记物和信号通路并通过细胞划痕实验检测micro RNAs对细胞损伤修复功能的影响。结果表明,在FLCN敲低和mi R-424-5p过表达的BEAS-2B细胞中,Smad7表达下调,Smad3磷酸化水平增强,TGF-β信号通路激活,Bim和Cleaved Caspase3表达升高,细胞凋亡增加。在mi R-424-5p和let-7d-5p过量的HELF细胞中,FZD4和β-Catenin表达下调,Wnt/β-Catenin信号通路受抑,间质细胞标志物α-SMA和Vimentin表达下调,上皮细胞标志物TJP1和E-cadherin表达上调,细胞发生间质-上皮转化。上述情况下BEAS-2B和HELF细胞修复功能皆受到损伤。3.关联BHD-PSP的病灶组织验证细胞实验中的信号通路和分子表达特异性变化。Western blot和免疫组化可见病灶组织中TGF-β信号通路激活,Wnt/β-Catenin信号通路受到抑制,凋亡水平增加并出现上皮-间质转化,TUNEL染色也观察到BHD-PSP组织切片中细胞DNA断裂增多。上述变化与细胞实验一致。4.在C57BL/6小鼠中通过HCl造成低度肺损伤基础上给与micro RNAs模拟BHD疾病状态,诱导肺大疱病理形成。外源单独给予mi R-424-5p和let-7d-5p诱导小鼠肺泡腔面积显著增大,造成组织紊乱,联合使用时出现类肺大疱病理表现。通过基因集富集分析和免疫组化可见肺大疱模型鼠中先天免疫细胞尤其是巨噬细胞在组织中明显富集。结论FLCN表达不足特异性引起肺上皮细胞mi R-424-5p和let-7d-5p上调;激活上皮细胞TGF-β信号通路凋亡增加;抑制间质细胞Wnt/β-Catenin信号通路诱导间质向上皮转化;造成组织损伤-修复障碍。Micro RNAs联合使用诱导类肺大疱灶性（focused）病理表型,先天免疫机制参与该过程。
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