苦参碱类衍生物的结构修饰与抗IPF活性的研究

来源 :哈尔滨商业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ljc20090204
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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种不可逆,局限于肺及进行性致纤维化的间质性肺炎,它的发病原因和机制均不明,仅限于成人。而近些年随着社会的发展,特发性肺纤维化的发病率在逐年增长,对我们的身体健康有着巨大的威胁,所以对特发性性肺纤维化的机制进行探索,研究出高效的药物就成为了我们的当务之急。苦参中含有多种生物碱,如苦参碱,槐定碱、槐果碱、槐胺碱氧、氧化槐果碱等。这些生物碱均具有广泛的药理活性,比如抗肝纤维化、抗炎、抗病毒、免疫调节等等。同时,一些中药材中天然存在的芳香脂肪酸小分子,其结构中含有一个丙烯酸基团取代的苯环。这类小分子也具有抗炎、抗纤维化等活性,如肉桂中的肉桂醛和肉桂酸,川芎中含有的阿魏酸等。所以,本课题决定对苦参碱,槐定碱和槐果碱进行结构修饰,在他们的侧链上引入肉桂酸及其类似物的活性片段,希望可以改善两者的药理活性,得到活性更好、毒性更低的新型苦参碱类衍生物,为以后苦参碱类衍生物的结构修饰和抗特发性肺纤维化的研究奠定了一定的基础。本课题组以苦参碱,槐定碱和槐果碱为起始原料,通过氧化开环反应、烷基化反应、还原反应、缩合反应、水解反应和成盐反应等一系列反应将取代肉桂酰基结构引入到苦参碱,槐定碱和槐果碱三类结构中,通过拼接的想法合成了新型苦参碱类衍生物,希望可以改善它的药理活性来得到抗特发性肺纤维化活性好的目标化合物。本课题一共合成了 34个苦参碱类衍生物,分别是以苦参碱为起始原料的5a-51,以槐定碱为起始原料的10a-10k和以槐果碱为起始原料的15a-15k。所有合成化合物的结构均经过1H-NMR、13C-NMR 及 HRMS 表征确定。本课题最后通过采用MTT法考察了合成目标化合物对纤维化细胞(NIH3T3)的体外抗增殖作用。药理活性表明,合成的苦参碱,槐定碱,槐果碱三类苦参碱类衍生物均对NIH3T3的体外生长表现出了一定的抑制作用,其中化合物5g表现出了最优的活性,为以后苦参碱类衍生物的结构修饰提供了研究方向,同时其还为抗特发性肺纤维的探索研究做出了一定的贡献。
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