目的探讨抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)中果蝇zeste基因增强子人类同源物2(Enhancer of zeste homolog 2,EZH2)对Nrf2-ARE抗氧化应激通路的调控作用。方法研究分为两部分,(1)人群研究:首先收集肺结核初治患者血标本和临床资料,分为ADLI组和非ADLI组,选出每组各84例。ELISA法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平。最后分析两组人群基本资料差异、EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平差异以及两组患者EZH2水平与Nrf2-ARE通路之间相关性。(2)动物实验:昆明小鼠32只随机分为空白对照组、模型组、实验组和阴性对照组,经过灌胃并转染处理5天后处死小鼠并收集标本。微孔板法检测血清中ALT、AST水平,HE染色法观察肝组织病理学改变,实时荧光定量PCR法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1的mRNA水平,Western blot和ELISA法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平,染色质免疫共沉淀法(Chip)检测小鼠肝组织Nrf2启动子区H3K27me3水平。结果(1)人群研究:ADLI组血清中EZH2蛋白水平较非ADLI组降低(P<0.05);与非ADLI组相比,ADLI组Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平均有所上升(均P<0.01),且ADLI组EZH2与Nrf2、NQO1和HO-1之间均呈负相关(均P<0.01)。(2)动物实验:与空白对照组相比,模型组小鼠ALT、AST水平升高,实验组与模型组相比ALT、AST水平有所降低(均P<0.05);模型组病理学结果出现肝细胞凋亡、坏死,实验组肝损伤程度有所改善;与空白对照组相比,模型组EZH2的mRNA水平降低,实验组进一步降低(均P<0.05);与空白对照组相比,模型组小鼠Nrf2、NQO1和HO-1的mRNA水平升高,实验组进一步升高(均P<0.05);EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白结果与mRNA结果一致(均P<0.05);Chip实验结果显示与空白对照组相比,模型组Nrf2启动子区H3K27me3水平有所降低,实验组进一步降低(均P<0.05)。结论1 EZH2在ADLI中表达下调。2抑制EZH2可上调Nrf2-ARE抗氧化应激通路表达水平,进而改善肝损伤程度。3 EZH2可能是在Nrf2启动子区募集H3K27me3来抑制Nrf2表达,进而通过Nrf2-ARE抗氧化应激通路来影响肝损伤过程。图7幅;表7个;参124篇。