瘦素通过激活STAT3信号通路刺激人肺腺癌细胞增殖

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背景:肺癌在中国是普遍高发的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的75-80%,主要分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞癌四种病理类型。大多数的肺癌患者为吸烟者,烟草已经证实是引起肺癌的主要危险因素,并且慢性炎症反应与肿瘤的发生发展过程密切相关。研究发现慢性吸烟者支气管纤毛对于外来异物以及分泌物的净化作用下降,因此吸入颗粒引起了肺以及支气管持续的炎症反应。吸入的抗原颗粒引发了肺免疫炎症反应,导致了一系列化学和细胞因子的表达,然而该化学因子和细胞因子的表达受个体基因背景的影响。因此烟草中含有的致癌物质以及大量不稳定氧化剂和自由基与机体自身表达的化学以及细胞因子共同作用,导致了DNA氧化损伤及DNA加合物的形成,从而引起癌基因和抑癌基因突变,导致正常细胞生长、分化和凋亡等过程失调,从而诱发肿瘤。研究人员还发现瘦素基因的功能多态性(LEP-2548G/A)与非小细胞肺癌发生危险性密切相关,同时也发现携带危险基因的吸烟者患肺癌的危险性显著高于不吸烟者。并且瘦素能够直接刺激多种肿瘤细胞的增殖,因此研究者认为瘦素不仅仅可能通过增加肺炎症反应的幅度和持续时间,加重已经存在的吸烟诱导的肺炎症反应,进而诱发肺癌的发生;然而更重要的是瘦素对肿瘤细胞的直接刺激作用。人类瘦素(Leptin)是由OB基因编码的,主要由脂肪组织分泌的一种N端带有21个氨基酸信号肽的多肽。其主要作用是调节体重和能量消耗。血清瘦素水平的高低与患者的体重有直接关系,提示瘦素与摄食密切相关。然而进一步的研究表明瘦素能够刺激肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞的凋亡,并能够增加肿瘤细胞的侵袭力和促进肿瘤内新生血管的形成,因此瘦素在肿瘤的发生发展中起着不可忽视的作用。许多临床实验证实瘦素及其功能性受体(OB-Rb)在子宫内膜癌、胃癌、乳腺癌以及前列腺癌等多种肿瘤组织和肿瘤细胞株中均存在异常高表达,并在人类肺组织发现OB-Rb表达,表明肺是瘦素作用的外周靶器官之一。瘦素作为一种细胞因子,在肺的生理和病理过程都起作用如:它参与了胎儿肺成熟,并在维持成人正常肺上皮细胞生理功能中发挥作用,同时还发现其能促进SQ-5肺鳞癌细胞株的增殖,故瘦素与肺癌的发生发展密切相关,然而,目前仍不清楚瘦素在肺癌发生发展过程中的具体机制。瘦素通过与瘦素受体(OB-R)结合而发挥其生物学作用,瘦素受体属于I型细胞因子受体家族,到目前为止,至少发现存在有六种leptin受体(OB-R)的异构体,OB-Rb是唯一的具有完整胞内区并具有细胞内酪氨酸残基的瘦素受体(OB-R)形式,具有信号转导功能。瘦素可能通过激活Janus激酶(JAK)和信号转录因子及活化子、细胞外信号调节激酶1/2、磷酸肌醇-3激酶、AMP活化蛋白激酶信号转导途径所发挥其广泛的生物学活性。JAK-STAT3是其主要的信号转导途径,但是目前仍不清楚上述通路是否介导了瘦素的促肺腺癌细胞的增殖作用,并有待进一步的探究。目的:从蛋白水平研究瘦素及其功能性受体OB-Rb在肺腺癌组织和癌旁正常肺组织中的表达情况,并分析二者与肺腺癌的临床分期、肿瘤细胞分化程度和淋巴结转移等临床病理资料的相关性,初步探讨瘦素和OB-Rb在肺腺癌发生发展过程中的意义;并选用肺腺癌A549细胞系研究瘦素是否通过激活JAK2-STAT3信号通路发挥其促细胞增殖作用。方法:免疫组织化学法检测35例人肺腺癌和癌旁正常组织中瘦素及OB-Rb的表达情况,同时将蛋白表达水平情况与肺腺癌的临床病理参数进行相关性分析;免疫印记法检测A549细胞上是否存在OB-Rb的表达;四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)法和免疫印迹法检测A549细胞系中,瘦素的促细胞增殖作用及瘦素是否通过激活JAK-STAT3通路刺激A549细胞的增殖。结果:人肺腺癌组织中瘦素及OB-Bb阳性表达率分别为68.6%,48.6%,明显高于癌旁组织25.7% ,22.9%,P<0.05,A549细胞中存在OB-Rb的表达,瘦素能明显促进A549细胞的增殖,100ng/ml瘦素作用于A549细胞24h后,增殖效应最明显,而应用JAK酶抑制剂AG490阻断STAT3的激活后,瘦素的促A549增殖作用明显减弱。同时发现A549经100ng/ml瘦素处理20min后,STAT3的磷酸化水平开始增加,并随时间的延长,其磷酸化水平也增加,其差异有统计学意义。结论:(1)瘦素及OB-Rb在肺腺癌组织中的表达上调表明瘦素很可能是肺腺癌发生发展过程中的一种促肿瘤生长因子; (2)JAK-STAT3信号通路介导了瘦素促进肺癌细胞增殖的作用。
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