论文部分内容阅读
树突状细胞(Dendritic cells,DC)受肿瘤环境影响所致功能异常,被认为是肿瘤免疫逃逸的重要原因。因临床肿瘤相关DC的来源有限,限制了对其所介导的肿瘤免疫逃逸相关机制的研究。本课题利用临床肿瘤患者的血清培养细胞,建立了一套稳定、可靠的体外模拟肿瘤环境诱导DC功能失活的实验模型。利用此模型,对肿瘤血清诱导DC分化及成熟的表型和功能变化进行了系统性的鉴定分析。同时,采用全基因组表达谱芯片及一系列体外实验,分析和鉴定了可能引起细胞功能变化的主要胞内信号网络。研究结果显示,肿瘤血清显著抑制DC抗原吞噬、抗原提呈及细胞因子分泌的能力,导致其无法有效激活抗肿瘤免疫应答。转录组学分析发现,一系列参与DC免疫应答及炎症反应相关基因发生了显著性改变,主要包括:(1)负责DC抗原提呈的MHC-Ⅱ家族;(2)IL-1与IFN-α/β通路上下游分子;(3)细胞因子及趋化因子表达谱等。根据进一步的生物信息学分析和实验验证发现,细胞上游NF-κB经典通路及STAT3通路活化受到干扰可能是导致DC功能失活的主要原因。研究结果强烈提示,肿瘤血清通过同时抑制NF-κB经典通路及STAT3通路,导致一系列下游基因转录调控的改变,干扰了 DC的诱导分化及成熟活化。肿瘤环境中包含大量促炎症及抑炎症信号,共同作用于DC并最终展现出对NF-κB经典通路及STAT3通路的抑制效果。同时DC诱导分化及成熟活化过程中胞内多条信号通路间的cross-talk也可能参与了这一过程。本研究利用所建立的体外培养系统,发现肿瘤血清通过抑制NF-κB经典通路及STAT3通路干扰DC诱导分化的分子机制,为进一步研究和揭示肿瘤免疫逃逸的机制提供了基础。