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多不饱和脂肪酸（PUFA）在许多富脂类食品尤其是植物油和鱼类中含量丰富，因对人体具重要生理功能而广受关注，已经成为功能性食品研究的焦点。虽然已有研究提示膳食PUFA对肥胖相关代谢性疾病，包括心血管疾病（CVD）和二型糖尿病（T2D），具有一定保护作用，但是来自流行病学研究的结果不一致，缺乏来自大样本人群的研究证据。另外，近年来研究表明肠道微生物与肥胖紧密相关，并且肠道与脂肪和肝脏组织的复杂交互作用在肥胖相关代谢性疾病的发展中扮演至关重要的角色。然而对于PUFAs在此方面发挥的调控糖脂代谢作用及机制还不清楚，而且缺乏针对具体种类omega-6和omega-3PUFAs的深入研究。
为明确PUFAs与肥胖相关代谢性疾病的关系以及其对肥胖状态下调控糖脂代谢的作用机制，本论文通过中美大型前瞻性队列的健康大数据研究了膳食PUFAs摄入水平与肥胖相关代谢性疾病风险的关联，并通过动物实验模型进一步探究了各类PUFAs，包括亚油酸（LA）、花生四烯酸（AA）、α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），对肠道菌群不同的影响，以及通过“脂-肠-肝”轴调控糖脂代谢稳态平衡的作用机制。本研究的主要结果如下：
（1）在大型前瞻性队列研究中，发现膳食PUFA总摄入水平与CVD和慢性肝病导致的死亡风险负相关。omega-3PUFA摄入降低CVD和慢性肝病的死亡风险。摄入LA降低CVD和糖尿病的死亡风险，而AA摄入水平增加CVD死亡风险。ALA摄入与T2D发病风险显著负相关，而LA摄入降低肥胖女性T2D发病风险。另外在横断面研究中发现血浆DHA水平与体脂率显著负相关。
（2）采用高脂饲料诱导C57BL／6J小鼠构建肥胖模型（DIO），之后分组分别饲喂高脂饲料和添加了LA、ALA、AA、EPA和DHA的饲料进行15周的干预。结果表明，ALA和LA分别改善了雄鼠和雌鼠的肠道菌群构成，缓解内毒素血症导致的脂肪炎症反应，继而促进了胰岛素信号通路及GLU4转运，改善糖代谢。
（3）AA干预加重了DIO小鼠肥胖表型，并且抑制了白色脂肪棕色化和能量代谢。在雄鼠中，AA增加了促炎性肠道微生物，减少了丁酸和血清素产生，诱发系统性炎症反应，加重脂肪肝和胰岛素抵抗。而在雌鼠中，AA促进抗炎性和产丁酸的肠道菌群增殖，减轻肝脏和脂肪炎症，改善胰岛素抵抗。
（4）EPA和DHA干预促进肥胖小鼠白色脂肪棕色化，改善能量代谢。DHA减少皮下脂肪堆积，具有更强的诱导棕色化作用。EPA和DHA干预增加了肠道中Lactobacillus和产短链脂肪酸菌群的丰度，而减少了产脂多糖菌Bilophila和Escherichia/Shigella。肠道微生物组的变化也伴随着肠道丙酸/丁酸、血清内毒素和血清素相应的变化，缓解了脂肪炎症而改善糖代谢。
（5）进一步采用C57BL/KsJ-db/db糖尿病模型小鼠，饲喂添加EPA和DHA的饲料进行10周干预。结果表明DHA和EPA都能够缓解高血糖症和胰岛素抵抗而不影响体重。其中，EPA的改善效果更强。DHA/EPA干预减少肠道中产LPS菌Enterobacteriaceae丰度而增加与谷氨酸水平负相关的Coriobacteriaceae、参与胆汁酸代谢的Barnesiella和Clostridium XlVa、有益菌Bifidobacterium和Lactobacillus以及产短链脂肪酸菌的丰度。肠道微生物组的这些变化同时伴随着肠道代谢组的变化，包括谷氨酸、胆汁酸、丙酸/丁酸和LPS，进而挽救β-细胞凋亡、抑制肝脏糖异生以及促进白色脂肪米色化和胰岛素信号转导。另外，将DHA和EPA介导的肠道菌群移植到db/db小鼠上能够改善糖代谢稳态，同时肠道代谢物也发生类似变化。
综上所述，本论文首先从人群水平的健康大数据中发现不同PUFAs与肥胖相关代谢性疾病风险具不同关联，再从动物水平揭示了PUFAs通过“脂-肠-肝”轴调控糖脂代谢稳态的机制。相关研究结果将加深各种类PUFAs对肥胖状态下糖脂代谢调节作用的科学认识，为完善膳食脂肪相关的膳食指南制定提供有力的科学证据，并为膳食营养素在防治肥胖相关代谢性疾病方面的研究拓展新的方向与思路。
为明确PUFAs与肥胖相关代谢性疾病的关系以及其对肥胖状态下调控糖脂代谢的作用机制，本论文通过中美大型前瞻性队列的健康大数据研究了膳食PUFAs摄入水平与肥胖相关代谢性疾病风险的关联，并通过动物实验模型进一步探究了各类PUFAs，包括亚油酸（LA）、花生四烯酸（AA）、α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），对肠道菌群不同的影响，以及通过“脂-肠-肝”轴调控糖脂代谢稳态平衡的作用机制。本研究的主要结果如下：
（1）在大型前瞻性队列研究中，发现膳食PUFA总摄入水平与CVD和慢性肝病导致的死亡风险负相关。omega-3PUFA摄入降低CVD和慢性肝病的死亡风险。摄入LA降低CVD和糖尿病的死亡风险，而AA摄入水平增加CVD死亡风险。ALA摄入与T2D发病风险显著负相关，而LA摄入降低肥胖女性T2D发病风险。另外在横断面研究中发现血浆DHA水平与体脂率显著负相关。
（2）采用高脂饲料诱导C57BL／6J小鼠构建肥胖模型（DIO），之后分组分别饲喂高脂饲料和添加了LA、ALA、AA、EPA和DHA的饲料进行15周的干预。结果表明，ALA和LA分别改善了雄鼠和雌鼠的肠道菌群构成，缓解内毒素血症导致的脂肪炎症反应，继而促进了胰岛素信号通路及GLU4转运，改善糖代谢。
（3）AA干预加重了DIO小鼠肥胖表型，并且抑制了白色脂肪棕色化和能量代谢。在雄鼠中，AA增加了促炎性肠道微生物，减少了丁酸和血清素产生，诱发系统性炎症反应，加重脂肪肝和胰岛素抵抗。而在雌鼠中，AA促进抗炎性和产丁酸的肠道菌群增殖，减轻肝脏和脂肪炎症，改善胰岛素抵抗。
（4）EPA和DHA干预促进肥胖小鼠白色脂肪棕色化，改善能量代谢。DHA减少皮下脂肪堆积，具有更强的诱导棕色化作用。EPA和DHA干预增加了肠道中Lactobacillus和产短链脂肪酸菌群的丰度，而减少了产脂多糖菌Bilophila和Escherichia/Shigella。肠道微生物组的变化也伴随着肠道丙酸/丁酸、血清内毒素和血清素相应的变化，缓解了脂肪炎症而改善糖代谢。
（5）进一步采用C57BL/KsJ-db/db糖尿病模型小鼠，饲喂添加EPA和DHA的饲料进行10周干预。结果表明DHA和EPA都能够缓解高血糖症和胰岛素抵抗而不影响体重。其中，EPA的改善效果更强。DHA/EPA干预减少肠道中产LPS菌Enterobacteriaceae丰度而增加与谷氨酸水平负相关的Coriobacteriaceae、参与胆汁酸代谢的Barnesiella和Clostridium XlVa、有益菌Bifidobacterium和Lactobacillus以及产短链脂肪酸菌的丰度。肠道微生物组的这些变化同时伴随着肠道代谢组的变化，包括谷氨酸、胆汁酸、丙酸/丁酸和LPS，进而挽救β-细胞凋亡、抑制肝脏糖异生以及促进白色脂肪米色化和胰岛素信号转导。另外，将DHA和EPA介导的肠道菌群移植到db/db小鼠上能够改善糖代谢稳态，同时肠道代谢物也发生类似变化。
综上所述，本论文首先从人群水平的健康大数据中发现不同PUFAs与肥胖相关代谢性疾病风险具不同关联，再从动物水平揭示了PUFAs通过“脂-肠-肝”轴调控糖脂代谢稳态的机制。相关研究结果将加深各种类PUFAs对肥胖状态下糖脂代谢调节作用的科学认识，为完善膳食脂肪相关的膳食指南制定提供有力的科学证据，并为膳食营养素在防治肥胖相关代谢性疾病方面的研究拓展新的方向与思路。