【摘 要】
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背景与目的：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）仍是当今中国乃至全世界的高发肿瘤之一，大部分HCC患者确诊时处于中晚期，对化疗耐药或介入治疗抵抗是影响此类患者生存预后的重要因素，但其中涉及的具体分子机制尚未完全明确。我们的前期研究发现长链非编码RNA LINC00601在奥沙利铂耐药的HCC细胞中高表达。本研究旨在探索LINC00601调控HCC细胞对奥沙利铂化疗耐
【基金项目】
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国家自然科学基金（81672331）；
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背景与目的：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）仍是当今中国乃至全世界的高发肿瘤之一，大部分HCC患者确诊时处于中晚期，对化疗耐药或介入治疗抵抗是影响此类患者生存预后的重要因素，但其中涉及的具体分子机制尚未完全明确。我们的前期研究发现长链非编码RNA LINC00601在奥沙利铂耐药的HCC细胞中高表达。本研究旨在探索LINC00601调控HCC细胞对奥沙利铂化疗耐药的作用及其机制，为临床筛选适宜接受奥沙利铂化疗的HCC患者并为中晚期HCC患者的治疗提供新的靶点和理论依据。方法：利用体外长期低剂量奥沙利铂刺激人HCC细胞株MHCC-97H和Hep-3B，建立奥沙利铂耐药细胞株97H-OXR和3B-OXR。采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-timefluorescencequantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR）检测奥沙利铂耐药细胞株中LINC00601的表达情况。进一步采用细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8,CCK-8）实验检测LINC00601基因沉默或过表达对HCC细胞奥沙利铂化疗耐药的影响。通过流式细胞术和蛋白质印迹法（Western blot）检测细胞凋亡情况的变化。最后采用Western blot和免疫荧光染色检测生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白45α（growth arrest and DNA damage-inducible protein 45α,GADD45A）的核转位，并通过RNA pull-down实验和RNA免疫共沉淀（RNA immunoprecipitation,RIP）实验验证LINC00601和GADD45A的结合。结果：与对照组细胞相比，奥沙利铂耐药细胞株中LINC00601的表达水平显著升高。奥沙利铂耐药细胞及过表达LINC00601的MHCC-97H细胞对奥沙利铂体外刺激的敏感性显著下降；相反，下调耐药细胞中LINC00601的表达后，其对于奥沙利铂体外刺激的敏感性明显提高。同时，在奥沙利铂的处理下，高表达LINC00601的HCC细胞株的凋亡水平被明显抑制，且与不同细胞株对奥沙利铂体外处理的敏感性水平相一致。此外，LINC00601的过表达使GADD45A的核转位水平降低，细胞核中GADD45A的表达下降。进一步研究发现LINC00601与GADD45A可以相互结合。结论：LINC00601可能通过调控GADD45A的核转位，进而抑制奥沙利铂处理后的细胞凋亡，导致HCC奥沙利铂耐药。
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