论文部分内容阅读
[摘 要]为了研究催化剂的选型和用量在抗生素合成过程中的应用状况以及作用，本文主要以头孢美唑为例，在其合成的过程中需要应用至少两次催化剂，一是在中间体7-ACA的合成中，另一个是在头孢美唑的合成中。由于抗生素类药物的应用比较广泛，因此，这一研究具有一定的现实意义和必要性。
[关键词]催化剂；选型；用量；抗生素；合成
中图分类号：G610 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0313-01
在头孢美唑的合成过程中，需要经过多个不同的阶段，首先以7-MAC等化合物为原料，经过碱的作用，和2-氰甲硫基乙酰氯反应形成7-ACA中间体。然后在三氯化铝以及苯甲醚的作用下，经过水解作用，得到头孢美唑。这一实验过程比较复杂，需要生成中间体，同时需要两侧催化剂的作用。经过这一实验，可以了解到催化剂的选型和用量在催化剂的合成过程中的应用情况。
一、仪器与试药
1、试剂及其规格
为了保证实验的准确性，所用的试剂比较多，其中包括三氯化铝、三苯基膦以及碳酸氢钠等等。这些试剂都是工业品，含量都在95%以上。
2、实验仪器设备和型号
在实验的过程中，所用的实验仪器和设备有液相色谱仪，低温冷浴以及真空干燥箱等等，这些仪器和设备的型号都具有出厂标准鉴定，其质量和性能都能够得到保证。
二、催化剂选型与用量对抗生素合成的影响
1、中间体7-ACA在合成中的催化剂应用
在合成中间体的过程中，需要对以下两个问题加强重视：
第一，要最大限度地提升产品的收率。第二，要尽量降低合成过程中杂质的数量。并且通过实验，找到影响这两个方面内容的因素。
1.1 三苯基膦的用量对反应的影响
头孢美唑中间体在合成的过程中，需要经过三苯基膦和三氯化铝的反应之后，再进行醇解反应。从反应的过程中可以看出，三苯基膦在实际的反应中起到了重要的作用。经过实验可知，在不同的实验阶段，三苯基膦的用量不同会出现不同的反应现象。如果三苯基膦为2.0eq时，其反应速度比较缓慢，经过5个小时之后，反应迅速下降，直至反应结束都会有相应的原料出现剩余。然后，不断提升三苯基膦的用量，将用量控制在3.0-3.5eq的范围内时，其收率变化也不是非常明显，尽管对反应时间进行延长，但是收率也没有比较明显的提升，经过多次反复试验。最终将三苯基膦的用量控制在3.0eq。可见，三苯基膦的用量对于反应的速率以及中间体的成分会产生严重的影响。
1.2 三氯化铝的用量对反应的影响
在实验的过程中，三氯化铝主要是和甲醇进行反应，在反应的过程中需要引入甲氧基成分，进而促进反应的高效性。对于Levis酸来说，其主要类型有两种，一是醋酸汞，二是三氯化铝。在使用醋酸汞的过程中会生成一种颜色比较深呈现出红棕色的化合物。采用三氯化铝代替醋酸汞效果更佳，产生的化合物主要呈现出淡黄色。当三氯化铝的用量为1.0eq时，反应收率最高，如果少于1.0eq则反应速率逐渐降低，为了对其用量进行准确地测定，需要采用TLC等仪器来进行测量。最终，在对三氯化铝的反应速率和生成物等方面综合考虑，最终将三氯化铝的用量控制在1.0eq范围内。
2、头孢美唑合成中的催化剂应用
2.1 水解催化剂的选择
在抗生素合成的过程中，保护基主要为二苯甲基。但是有时抗生素类药物的药品结构比较复杂，脱保护变得更加复杂。如果采用强酸的成分作为催化剂会对抗生素成分产生严重的影响，对保护基也会产生破坏作用。但是如果采用金属成分催化剂并且进行搅拌，就会导致化合物中的原子成分出现严重的破坏。
所以，水解催化剂的选择就变得非常关键。在β-内酰胺类抗生素的羧基脱保护的过程中，常常使用到的催化剂一共有四种：①AlCl3和苯甲醚；②CF3COOH和苯甲醚；③2N-HCl；④p-MeC6H4SO3CH2COOH；为了找到最适合本反应的催化剂，对以上四种催化剂进行了筛选，结果如表1所示。
从表1中可以看出，以2N-H Cl为催化剂时，不但反应的收率低，而且产品的纯度也不高。这可能是由于2N-H Cl的酸性太强，破坏了β-内酰胺类抗生素的结构导致的。而第4组实验，以p-MeC6H4SO3CH2COOH为催化剂，收率非常低，所以也不适合本实验。三氯化铝/苯甲醚和三氟乙酸/甲醚，这两组催化剂都比较适合本实验。相比较而言三氯化铝和苯甲醚为催化剂时得到的实验结果更好，而且，与三氟乙酸相比，三氯化铝使用起方便，成本低，所以本实验选择三氯化铝/苯甲醚作为催化剂。三氯化铝作为路易斯强酸，对二苯甲酯中的双键氧原子有很强的结合力。经过电子转移，化学键的断裂和生成，羧基氧原子與三氯化铝络合，生成的二苯甲基正离子被苯甲醚捕获。
2.2 催化剂的用量对反应的影响
确定了三氯化铝/苯甲醚作为本实验的催化剂以后，我们对催化剂的用量进行了考察。实验结果如表2所示。
从表2中可以看出，三氯化铝的用量对反应的影响很大。当催化剂的用量为3.0eq时，反应的收率最好，为77.9%。当三氯化铝的用量减少时，反应的收率明显降低。而当三氯化铝的用量超过3.0eq时，反应的收率又有所降低。我们分析，这可能是过量的三氯化铝导致反应体系中酸性过强，所以使得β-内酰胺环被破坏，导致反应收率下降。最终，通过实验结果，我们确定三氯化铝的用量为3.0eq。
2.3 催化剂的加料顺序对反应的影响
在我们所查阅的材料中，对于反应物的加料顺序和催化剂的加料方式并未有明确的要求，也没有催化剂的加料顺序对反应影响的数据。在实验中，本论文做了相同条件下的对比性实验，实验的过程中仅仅改变催化剂和化合物3（CMTZ-ESTER）的加料顺序。实验结果如表3所示。
从表3的数据中我们可以看出，先加入三氯化铝和苯甲醚的实验，反应收率明显的提高。在后来的实验中，我们改变了三氯化铝和苯甲醚的加入方式。我们先将苯甲醚和三氯化铝单独搅拌1h，然后再将其一次性倒入化合物3的二氯甲烷溶液内。通过实验结果，我们发现这样可以有效的提高反应收率，最高达到78%。
三、讨论
1、在7-ACA的合成中，分析了催化剂三苯基膦和三氯化铝对反应速率、收率的影响。确定了三苯基膦的用量为3.0eq，确定了三氯化铝的用量为1.0eq。发现了水洗时搅拌速度对产品7-MAC主要杂质S产生的影响，并确定了搅拌转速在100r/min--一120r/min时，可以有效的控制主要杂质S的生成。成功的控制主要杂质S的HPLC含量在0.2%以内，产品纯度达98.9%，反应收率达87%。
2、在头孢美唑的合成中，筛选出了适合本实验的水解催化剂：三氯化铝/苯甲醚。探讨了催化剂的正确加入方式，确定了三氯化铝用量为3.0eq。得到了头孢美唑产品，HPLC纯度达99%，收率达78%。
参考文献
[1] 刘沫毅，杨琰，刘宏林，王文峰.甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进[J]. 化学试剂.2009（02）.
[2] 安静，李雪艳. 头孢美唑合成方法研究[J].河北科技大学学报. 2006（04）.
[3] 陈桂芹，刘宏滨，王钝.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J]. 黑龙江医药.2006（02）.
[关键词]催化剂；选型；用量；抗生素；合成
中图分类号：G610 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0313-01
在头孢美唑的合成过程中，需要经过多个不同的阶段，首先以7-MAC等化合物为原料，经过碱的作用，和2-氰甲硫基乙酰氯反应形成7-ACA中间体。然后在三氯化铝以及苯甲醚的作用下，经过水解作用，得到头孢美唑。这一实验过程比较复杂，需要生成中间体，同时需要两侧催化剂的作用。经过这一实验，可以了解到催化剂的选型和用量在催化剂的合成过程中的应用情况。
一、仪器与试药
1、试剂及其规格
为了保证实验的准确性，所用的试剂比较多，其中包括三氯化铝、三苯基膦以及碳酸氢钠等等。这些试剂都是工业品，含量都在95%以上。
2、实验仪器设备和型号
在实验的过程中，所用的实验仪器和设备有液相色谱仪，低温冷浴以及真空干燥箱等等，这些仪器和设备的型号都具有出厂标准鉴定，其质量和性能都能够得到保证。
二、催化剂选型与用量对抗生素合成的影响
1、中间体7-ACA在合成中的催化剂应用
在合成中间体的过程中，需要对以下两个问题加强重视：
第一，要最大限度地提升产品的收率。第二，要尽量降低合成过程中杂质的数量。并且通过实验，找到影响这两个方面内容的因素。
1.1 三苯基膦的用量对反应的影响
头孢美唑中间体在合成的过程中，需要经过三苯基膦和三氯化铝的反应之后，再进行醇解反应。从反应的过程中可以看出，三苯基膦在实际的反应中起到了重要的作用。经过实验可知，在不同的实验阶段，三苯基膦的用量不同会出现不同的反应现象。如果三苯基膦为2.0eq时，其反应速度比较缓慢，经过5个小时之后，反应迅速下降，直至反应结束都会有相应的原料出现剩余。然后，不断提升三苯基膦的用量，将用量控制在3.0-3.5eq的范围内时，其收率变化也不是非常明显，尽管对反应时间进行延长，但是收率也没有比较明显的提升，经过多次反复试验。最终将三苯基膦的用量控制在3.0eq。可见，三苯基膦的用量对于反应的速率以及中间体的成分会产生严重的影响。
1.2 三氯化铝的用量对反应的影响
在实验的过程中，三氯化铝主要是和甲醇进行反应，在反应的过程中需要引入甲氧基成分，进而促进反应的高效性。对于Levis酸来说，其主要类型有两种，一是醋酸汞，二是三氯化铝。在使用醋酸汞的过程中会生成一种颜色比较深呈现出红棕色的化合物。采用三氯化铝代替醋酸汞效果更佳，产生的化合物主要呈现出淡黄色。当三氯化铝的用量为1.0eq时，反应收率最高，如果少于1.0eq则反应速率逐渐降低，为了对其用量进行准确地测定，需要采用TLC等仪器来进行测量。最终，在对三氯化铝的反应速率和生成物等方面综合考虑，最终将三氯化铝的用量控制在1.0eq范围内。
2、头孢美唑合成中的催化剂应用
2.1 水解催化剂的选择
在抗生素合成的过程中，保护基主要为二苯甲基。但是有时抗生素类药物的药品结构比较复杂，脱保护变得更加复杂。如果采用强酸的成分作为催化剂会对抗生素成分产生严重的影响，对保护基也会产生破坏作用。但是如果采用金属成分催化剂并且进行搅拌，就会导致化合物中的原子成分出现严重的破坏。
所以，水解催化剂的选择就变得非常关键。在β-内酰胺类抗生素的羧基脱保护的过程中，常常使用到的催化剂一共有四种：①AlCl3和苯甲醚；②CF3COOH和苯甲醚；③2N-HCl；④p-MeC6H4SO3CH2COOH；为了找到最适合本反应的催化剂，对以上四种催化剂进行了筛选，结果如表1所示。
从表1中可以看出，以2N-H Cl为催化剂时，不但反应的收率低，而且产品的纯度也不高。这可能是由于2N-H Cl的酸性太强，破坏了β-内酰胺类抗生素的结构导致的。而第4组实验，以p-MeC6H4SO3CH2COOH为催化剂，收率非常低，所以也不适合本实验。三氯化铝/苯甲醚和三氟乙酸/甲醚，这两组催化剂都比较适合本实验。相比较而言三氯化铝和苯甲醚为催化剂时得到的实验结果更好，而且，与三氟乙酸相比，三氯化铝使用起方便，成本低，所以本实验选择三氯化铝/苯甲醚作为催化剂。三氯化铝作为路易斯强酸，对二苯甲酯中的双键氧原子有很强的结合力。经过电子转移，化学键的断裂和生成，羧基氧原子與三氯化铝络合，生成的二苯甲基正离子被苯甲醚捕获。
2.2 催化剂的用量对反应的影响
确定了三氯化铝/苯甲醚作为本实验的催化剂以后，我们对催化剂的用量进行了考察。实验结果如表2所示。
从表2中可以看出，三氯化铝的用量对反应的影响很大。当催化剂的用量为3.0eq时，反应的收率最好，为77.9%。当三氯化铝的用量减少时，反应的收率明显降低。而当三氯化铝的用量超过3.0eq时，反应的收率又有所降低。我们分析，这可能是过量的三氯化铝导致反应体系中酸性过强，所以使得β-内酰胺环被破坏，导致反应收率下降。最终，通过实验结果，我们确定三氯化铝的用量为3.0eq。
2.3 催化剂的加料顺序对反应的影响
在我们所查阅的材料中，对于反应物的加料顺序和催化剂的加料方式并未有明确的要求，也没有催化剂的加料顺序对反应影响的数据。在实验中，本论文做了相同条件下的对比性实验，实验的过程中仅仅改变催化剂和化合物3（CMTZ-ESTER）的加料顺序。实验结果如表3所示。
从表3的数据中我们可以看出，先加入三氯化铝和苯甲醚的实验，反应收率明显的提高。在后来的实验中，我们改变了三氯化铝和苯甲醚的加入方式。我们先将苯甲醚和三氯化铝单独搅拌1h，然后再将其一次性倒入化合物3的二氯甲烷溶液内。通过实验结果，我们发现这样可以有效的提高反应收率，最高达到78%。
三、讨论
1、在7-ACA的合成中，分析了催化剂三苯基膦和三氯化铝对反应速率、收率的影响。确定了三苯基膦的用量为3.0eq，确定了三氯化铝的用量为1.0eq。发现了水洗时搅拌速度对产品7-MAC主要杂质S产生的影响，并确定了搅拌转速在100r/min--一120r/min时，可以有效的控制主要杂质S的生成。成功的控制主要杂质S的HPLC含量在0.2%以内，产品纯度达98.9%，反应收率达87%。
2、在头孢美唑的合成中，筛选出了适合本实验的水解催化剂：三氯化铝/苯甲醚。探讨了催化剂的正确加入方式，确定了三氯化铝用量为3.0eq。得到了头孢美唑产品，HPLC纯度达99%，收率达78%。
参考文献
[1] 刘沫毅，杨琰，刘宏林，王文峰.甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进[J]. 化学试剂.2009（02）.
[2] 安静，李雪艳. 头孢美唑合成方法研究[J].河北科技大学学报. 2006（04）.
[3] 陈桂芹，刘宏滨，王钝.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J]. 黑龙江医药.2006（02）.