新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。体内胆固醇合成的基础研究阐明了级联生化反应的全过程,解析了参与反应的酶系和生成的各个中间体的生化机制,这为研发降胆固醇药物提供了靶标和评价活性的生物标志物。临床发现血浆中胆固醇水平与发生冠心病的相关性,成为研发降胆固醇药物的动因和依据。基础和临床研究的互动,催生了洛伐他汀等HMG-Co A还原酶抑制剂的研发,彰显了转化医学研发特征。在项目实施上,科学家根据真菌细胞壁中没有胆固醇而是麦角甾醇,作出了"真菌体内有抑制胆固醇生成的物质"的科学假设,通过实验求证,在青霉菌中发现了有价值的活性物质,揭示了继青霉素之后青霉菌对人类的又一重要"贡献"。然而研发洛伐他汀并不顺利,一波三折的历程折射出科学家的百折不挠、不轻易放弃和在细节处求真知的科学精神,成功地开辟了治疗心血管疾病的崭新药物领域。后继研发的他汀,在安全有效性乃至抑酶的热力学特征等多层面上优胜于洛伐他汀,后来者居上。然而首创药物功不可没。