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[摘 要] 目的 分析顽固性高血压的醛固酮逃逸现象。方法 结合具体病例复习相关知识。结果 女性患者，头晕20天入院，入院后血压控制不佳，排除继发性高血压后，联合使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、醛固酮拮抗剂，完全阻断了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而平稳控制血压。结论 血管紧张素转换酶抑制剂（AECI）或者ARB联合使用螺内酯可能是治疗难治性高血压的一种有效手段。
[关键词] 难治性高血压；醛固酮逃逸；螺内酯
中图分类号：R631 文献标识码：B 文章编号：1009-816X（2016）06-0470-02
难治性高血压治疗棘手，其发病机制尚不清楚，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活被认为是高血压发病的重要环节之一，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体阻滞剂（ARB）能有效阻断RAAS激活，有效降低血压，然而长期使用ACEI和ARB后，体内醛固酮水平普遍出现短暂降低后又恢复或超过治疗前水平，导致血压难以控制，此现象被称为醛固酮逃逸[1]。
其治疗需联合使用醛固酮受体拮抗剂。本文报道醛固酮受体拮抗剂联合ARB治疗难治性高血压醛固酮逃逸现象1例，并结合文献进行分析。
1 临床资料
患者女性，67岁。因头晕20余天由2015年3月6日入院。既往有高血压病史10年，长期口服络活喜片5mg每日一次，安博诺片（厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg）1片每日一次，但近期血压控制不佳。入院体格检查：体温：36.8℃，脉搏70次/分，呼吸20次/分，血压：166/68mmHg。神志清，精神一般，肥胖体态，浅表颈淋巴结未触及，甲状腺无肿大，未闻及血管杂音，甲状腺功能亢进突眼征阴性。心率约70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双肺呼吸音清晰。腹平软，未闻及腹部血管杂音，肝脾肋下未及。双下肢无浮肿，神经系统阴性。入院后血生化检查：尿素氮6.9mmol/L，尿酸503.2μmol/L，甘油三酯2.81mmol/L，总胆固醇5.67mmol/L，钾4.10mmol/L，空腹血糖5.73mmol/L，β2微球蛋白3.05mg/L。尿常规：尿比重1.020，尿蛋白质（+）。内分泌相关检查：促肾上腺皮质激素：8AM 13.30ng/L，4PM 13.10ng/L；皮质醇：8AM301.0nmol/L，4PM 230.0nmol/L血。多巴胺98.36ng/L，肾上腺素92.22ng/L，去甲肾上腺素639.85ng/L，生长激素<0.050μg/L；肾素活性：卧位0.76μg/（L·h），立位0.90μg/（L·h）；醛固酮：卧位145.23ng/L，立位145.52ng/L。双肾上腺增强CT未见异常。肾动脉增强CT未见异常。垂体MRI扫描未见异常。心脏超声示升主动脉增宽伴硬化，左心房增大，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣轻度返流，左心室舒张功能减低。10月23号动态血压监测最高收缩压204mmHg，最高舒张压117mmHg，最低收缩压114mmHg，最低舒张压56mmHg；24小时平均血压162/87mmHg，白昼平均血压157/87mmHg，夜间平均血压170/87mmHg，呈反勺形分布（图1）。
入院后根据血压检测结果调整用药情况：10月23～24号口服络活喜片5mg/d、安博诺片1片/d、比索洛尔片5mg/d，血压波动在200～160/101～82mmHg。10月25号晨测血压189/90mmHg，加用特拉唑嗪片2mg/QN，10月25～27号血压波动在179～137/90～60mmHg。10月28号增加络活喜片为10mg/d，10月28号～11月1号血压为178～145/94～80mmHg。11月2号晨测血压182/106mmHg，加用螺内酯片20mg/Bid，11月2～9号血压逐渐降低至123/76mmHg。11月10号晨测血压115/66mmHg，予停用络活喜。11月11号晨测血压114/68mmHg，予停用比索洛尔。之后血压平稳，给予出院。
出院后降压方案：口服安博诺1片/d，螺内酯20mg/Bid。长期门诊随访，患者血压平稳，定期复查血钾在正常范围。
2 讨论
难治性高血压又称为顽固性高血压，指的是经改善生活方式和至少三种抗高血压药物联合治疗，剂量和疗程足够3个月以上，而血压仍不能达标，或使用四种降血压药物才能控制[2]。难治性高血压患者除了血压难以控制以外，常伴有靶器官损害以及临床并发症。因此，其治疗具有重要的临床意义。RAAS不仅是一个循环内分泌系统，是体内与血管舒缩及水盐代谢关系密切的体系之一，在人类高血压形成中起着关键的作用[3，4]，RAAS的激活是高血压的重要机制。螺内酯是一种保钾利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂，能够有效阻断RAAS的激活。ACEI、ARB药物亦能有效抑制RAAS的激活，但长期使用后会出现醛固酮水平下降后再度升高，出现醛固酮逃逸。AECI或ARB联合螺内酯能够持续降低醛固酮水平，从而平稳降低血压。
该疾病需排除继发性高血压：（1）原发性醛固酮增多症：表现为顽固性的高血压伴不能解释的低血钾，直系亲属有早发的高血压病史，醛固酮/肾素活性比值可以有助诊断，氟氢可的松抑制试验为本病的金标准。本例患者醛固酮/肾素比值正常，且肾上腺CT未发现腺瘤，不支持该疾病。（2）睡眠呼吸暂停综合征：是一种睡眠期间反复发生的以咽部肌肉塌陷为特点的呼吸紊乱综合征，其血压特点为动态血压无昼夜节律变化，夜间血压升高20～30mmHg，以收缩压为主。本例患者存在动态血压无昼夜节律变化，且有肥胖，需排除。（3）肾动脉狭窄：一般为单侧或者双侧肾动脉主干或者分支狭窄，血压特点为突发或者进展性的高血压，腹部可闻及收缩期杂音，不能解释的ACEI应用后的氮质血症。本例患者腹部无血管杂音，且肾动脉检查未发现狭窄，不考虑该疾病。（4）库欣综合征：本病由肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素所致，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、宽大皮肤紫纹、骨质疏松、糖代谢异常。24小时尿皮质醇升高，高于正常值2～3倍，血皮质醇昼夜节律消失。本例患者无典型肾上腺皮质分泌过多临床表现，且ATCH、皮质醇无明显异常。
本例患者基本排除了继发性高血压，但患者肥胖，需排除睡眠呼吸暂停综合征，因医院条件受限，未行多导呼吸睡眠监测；同时因药物更替频繁，要考虑相关药物蓄积后起到降压达标效果。但本例患者使用安博诺联合螺内酯后门诊长期随访血压控制理想，佐证其不可能是睡眠呼吸暂停综合征所致的高血压，同时也排除了药物蓄积后起到的血压达标。
为什么安博诺联合螺内酯能起到如此好的降压效果？我们认为本例患者使用钙通道阻滞剂（CCB）联合ARB治疗后，血压达标一段时间后再次升高，考虑为醛固酮逃逸现象，联合使用螺内酯后起到不同途径的RAAS完全阻断，从而使患者血压达标，且减少了联合用药种类。因此，AECI或ARB联合使用螺内酯可能是治疗难治性高血压的一种有效手段。
参考文献
[1]张后民，熊刚.RAAS阻断剂治疗原发性高血压醛固酮逃逸现象临床观察[J].重庆医学，2009，38（21）：2703.
[2]王吉耀，廖二元.内科学[M].第二版.北京：人民卫生出版社，2010：269.
[3]Hsuch WA， Wync K. Rcnin-Angiotcnsin-aldostcronc system in diabctcs and hypcrtcnsion[J]. Jclin Hypcrtcns（Grccnwich），2011，13（4）：224-237.
[4]洪静，聂敏，孙梅励，等.血管紧张素转化酶-2的病理生理作用[J].基础临床医学与临床，2008，28（9）：994-997.
（收稿日期：2016-9-24）
[关键词] 难治性高血压；醛固酮逃逸；螺内酯
中图分类号：R631 文献标识码：B 文章编号：1009-816X（2016）06-0470-02
难治性高血压治疗棘手，其发病机制尚不清楚，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活被认为是高血压发病的重要环节之一，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体阻滞剂（ARB）能有效阻断RAAS激活，有效降低血压，然而长期使用ACEI和ARB后，体内醛固酮水平普遍出现短暂降低后又恢复或超过治疗前水平，导致血压难以控制，此现象被称为醛固酮逃逸[1]。
其治疗需联合使用醛固酮受体拮抗剂。本文报道醛固酮受体拮抗剂联合ARB治疗难治性高血压醛固酮逃逸现象1例，并结合文献进行分析。
1 临床资料
患者女性，67岁。因头晕20余天由2015年3月6日入院。既往有高血压病史10年，长期口服络活喜片5mg每日一次，安博诺片（厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg）1片每日一次，但近期血压控制不佳。入院体格检查：体温：36.8℃，脉搏70次/分，呼吸20次/分，血压：166/68mmHg。神志清，精神一般，肥胖体态，浅表颈淋巴结未触及，甲状腺无肿大，未闻及血管杂音，甲状腺功能亢进突眼征阴性。心率约70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双肺呼吸音清晰。腹平软，未闻及腹部血管杂音，肝脾肋下未及。双下肢无浮肿，神经系统阴性。入院后血生化检查：尿素氮6.9mmol/L，尿酸503.2μmol/L，甘油三酯2.81mmol/L，总胆固醇5.67mmol/L，钾4.10mmol/L，空腹血糖5.73mmol/L，β2微球蛋白3.05mg/L。尿常规：尿比重1.020，尿蛋白质（+）。内分泌相关检查：促肾上腺皮质激素：8AM 13.30ng/L，4PM 13.10ng/L；皮质醇：8AM301.0nmol/L，4PM 230.0nmol/L血。多巴胺98.36ng/L，肾上腺素92.22ng/L，去甲肾上腺素639.85ng/L，生长激素<0.050μg/L；肾素活性：卧位0.76μg/（L·h），立位0.90μg/（L·h）；醛固酮：卧位145.23ng/L，立位145.52ng/L。双肾上腺增强CT未见异常。肾动脉增强CT未见异常。垂体MRI扫描未见异常。心脏超声示升主动脉增宽伴硬化，左心房增大，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣轻度返流，左心室舒张功能减低。10月23号动态血压监测最高收缩压204mmHg，最高舒张压117mmHg，最低收缩压114mmHg，最低舒张压56mmHg；24小时平均血压162/87mmHg，白昼平均血压157/87mmHg，夜间平均血压170/87mmHg，呈反勺形分布（图1）。
入院后根据血压检测结果调整用药情况：10月23～24号口服络活喜片5mg/d、安博诺片1片/d、比索洛尔片5mg/d，血压波动在200～160/101～82mmHg。10月25号晨测血压189/90mmHg，加用特拉唑嗪片2mg/QN，10月25～27号血压波动在179～137/90～60mmHg。10月28号增加络活喜片为10mg/d，10月28号～11月1号血压为178～145/94～80mmHg。11月2号晨测血压182/106mmHg，加用螺内酯片20mg/Bid，11月2～9号血压逐渐降低至123/76mmHg。11月10号晨测血压115/66mmHg，予停用络活喜。11月11号晨测血压114/68mmHg，予停用比索洛尔。之后血压平稳，给予出院。
出院后降压方案：口服安博诺1片/d，螺内酯20mg/Bid。长期门诊随访，患者血压平稳，定期复查血钾在正常范围。
2 讨论
难治性高血压又称为顽固性高血压，指的是经改善生活方式和至少三种抗高血压药物联合治疗，剂量和疗程足够3个月以上，而血压仍不能达标，或使用四种降血压药物才能控制[2]。难治性高血压患者除了血压难以控制以外，常伴有靶器官损害以及临床并发症。因此，其治疗具有重要的临床意义。RAAS不仅是一个循环内分泌系统，是体内与血管舒缩及水盐代谢关系密切的体系之一，在人类高血压形成中起着关键的作用[3，4]，RAAS的激活是高血压的重要机制。螺内酯是一种保钾利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂，能够有效阻断RAAS的激活。ACEI、ARB药物亦能有效抑制RAAS的激活，但长期使用后会出现醛固酮水平下降后再度升高，出现醛固酮逃逸。AECI或ARB联合螺内酯能够持续降低醛固酮水平，从而平稳降低血压。
该疾病需排除继发性高血压：（1）原发性醛固酮增多症：表现为顽固性的高血压伴不能解释的低血钾，直系亲属有早发的高血压病史，醛固酮/肾素活性比值可以有助诊断，氟氢可的松抑制试验为本病的金标准。本例患者醛固酮/肾素比值正常，且肾上腺CT未发现腺瘤，不支持该疾病。（2）睡眠呼吸暂停综合征：是一种睡眠期间反复发生的以咽部肌肉塌陷为特点的呼吸紊乱综合征，其血压特点为动态血压无昼夜节律变化，夜间血压升高20～30mmHg，以收缩压为主。本例患者存在动态血压无昼夜节律变化，且有肥胖，需排除。（3）肾动脉狭窄：一般为单侧或者双侧肾动脉主干或者分支狭窄，血压特点为突发或者进展性的高血压，腹部可闻及收缩期杂音，不能解释的ACEI应用后的氮质血症。本例患者腹部无血管杂音，且肾动脉检查未发现狭窄，不考虑该疾病。（4）库欣综合征：本病由肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素所致，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、宽大皮肤紫纹、骨质疏松、糖代谢异常。24小时尿皮质醇升高，高于正常值2～3倍，血皮质醇昼夜节律消失。本例患者无典型肾上腺皮质分泌过多临床表现，且ATCH、皮质醇无明显异常。
本例患者基本排除了继发性高血压，但患者肥胖，需排除睡眠呼吸暂停综合征，因医院条件受限，未行多导呼吸睡眠监测；同时因药物更替频繁，要考虑相关药物蓄积后起到降压达标效果。但本例患者使用安博诺联合螺内酯后门诊长期随访血压控制理想，佐证其不可能是睡眠呼吸暂停综合征所致的高血压，同时也排除了药物蓄积后起到的血压达标。
为什么安博诺联合螺内酯能起到如此好的降压效果？我们认为本例患者使用钙通道阻滞剂（CCB）联合ARB治疗后，血压达标一段时间后再次升高，考虑为醛固酮逃逸现象，联合使用螺内酯后起到不同途径的RAAS完全阻断，从而使患者血压达标，且减少了联合用药种类。因此，AECI或ARB联合使用螺内酯可能是治疗难治性高血压的一种有效手段。
参考文献
[1]张后民，熊刚.RAAS阻断剂治疗原发性高血压醛固酮逃逸现象临床观察[J].重庆医学，2009，38（21）：2703.
[2]王吉耀，廖二元.内科学[M].第二版.北京：人民卫生出版社，2010：269.
[3]Hsuch WA， Wync K. Rcnin-Angiotcnsin-aldostcronc system in diabctcs and hypcrtcnsion[J]. Jclin Hypcrtcns（Grccnwich），2011，13（4）：224-237.
[4]洪静，聂敏，孙梅励，等.血管紧张素转化酶-2的病理生理作用[J].基础临床医学与临床，2008，28（9）：994-997.
（收稿日期：2016-9-24）