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[摘要] 目的 探讨替莫唑胺联合放疗同步治疗胶质母细胞瘤的疗效观察。 方法 回顾性分析自2008年1月～2014年1月我科收治的64例经术后病例证实的胶质母细胞瘤患者，其中39例采用术后放疗 替莫唑胺同步化疗（同步组），25例采用术后放疗 替莫唑胺序贯化疗（序贯组）。比较两组1年和3年生存率、客观有效率及毒副作用。 结果 随访6个月～3年，同步组患者1年和3年生存率分别为74.4%和38.5%，序贯组1年和3年生存率分别为64.0%和28.0%，两组差异有统计学意义（P<0.05）；同步组和序贯组客观有效率分别是64.1%和44.0%，差异有统计学意义（P<0.05）；同步组和序贯组胃肠道反应发生率分别为23.1%和20.0%，差异无统计学意义（P>0.05），其他毒副反应发生率差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 替莫唑胺同步化疗治疗胶质母细胞瘤疗效较序贯性化疗显著，尽管毒副作用临床表现较序贯组有所加重，仍应是治疗胶质母细胞瘤的首选治疗方法。
[关键词] 胶质母细胞瘤；替莫唑胺；联合放疗；同步治疗；生活质量
[中图分类号] R739.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）15-0067-03
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of temozolomide combined with radiotherapy in the treatment of malignant gliomas. Methods A total of 64 patients with pathologically confirmed glioblastoma received radiotherapy combined with chemotherapy in our hospital from January 2008 to January 2014， radiotherapy synchronized with TMZ chemotherapy were used in 39 patients （synchronized group） and radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy in 25 patients （sequential group）.1 year and 3 year survival rates， response rate and drug safety were compared between the two groups. Results The patients were followed up for 6 months to 3 years， the synchronous group of patients 1 years and 3 years survival rates （74.4%， 38.5%） were higher than the sequential group（64.0%， 28.0%） （P<0.05）， objective response rate of two groups were 64.1% and 44.0%， the difference was statistically significant（P<0.05）， gastrointestinal reaction rates of two groups were 23.1% and 20.0%， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Adverse reactions were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The effect of radiotherapy synchronized combined with TMZ chemotherapy is better than radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy for glioblastoma， it is still the first choice for the treatment of glioblastoma although the clinical manifestations of toxicity increased than the sequential group.
[Key words] Malignant glioma； Temozolomide； Combined with radiotherapy； Synchronization treatment； Quality of life
胶质母细胞瘤是常见的神经系统原发性脑肿瘤，其发病率约占颅内肿瘤的40%～50%[1]。脑胶质瘤发病缓慢、恶性度高、预后差。目前临床上治疗胶质母细胞瘤以外科手术切除为主，但单纯手术治疗生存率低，术后联合放、化疗成为常规手段，术后辅助放化疗有利于控制肿瘤的生长和延缓复发[2]。替莫唑胺（temozolomide）是一种新型烷化剂类化疗药物，近年来已经广泛应用于治疗原发性和复发性的恶性胶质瘤，并取得了较好的疗效[3]。2008年1月～2014年1月我院应用联合放疗配合替莫唑胺化疗治疗胶质母细胞瘤64例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2008年1月～2014年1月入住我科治疗的术后病理证实的胶质母细胞瘤患者64例，入组标准：排除妊娠期及哺乳期妇女，年龄18～65岁，KPS≥60分，治疗前心电图、血常规、肝肾功能等检查均正常。根据治疗方式分为同步组与序贯组。两组入选患者的性别、年龄、KPS评分及肿瘤切除程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 1.2治疗方法
放疗：所有患者均行适形调强局部放射治疗，根据手术前后MRI，每周5次，每次剂量1.8～2.0 Gy，肿瘤剂量25～30 Gy。同步组在放疗开始时即给予连续42 d口服替莫唑胺，剂量为75 mg/（m2·d），共42 d，每周复查血常规。放疗结束3周后继续给予辅助替莫唑胺化疗，剂量200 mg/（m2·d）， 28 d为一周期，至少给予6周期化疗；序贯组则仅在放疗结束后给予辅助替莫唑胺化疗，方法同上。
1.3 评价指标
所有患者每两周期复查MRI，观察患者的无进展生存时间、年生存率和总生存时间，并依据WHO关于实体肿瘤对化疗敏感性的标准评价肿瘤的近期客观疗效，完全缓解、部分缓解、稳定为治疗有效，进展为治疗无效以评价化疗效果，同时评价患者KPS评分，患者每隔4周检查肝、肾功能及常规体检，以评价毒副反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验；使用 Kaplan.Meier法进行生存分析，Log-rank法比较各组生存率的差异，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组1年和3年生存率比较
同步组患者1年和3年生存率分别为74.4%和38.5%，序贯组1年和3年生存率分别为64.0%和28.0%，同步组明显优于序贯组。见表2。
2.2两组客观有效率比较
6个疗程结束同步组和序贯组患者的客观有效率分别是64.1%和44.0%，差异有统计学意义。见表2。
2.3两组毒副反应发生率比较
两组患者均有不同程度的恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道症状，发生率分别为23.1%和20.0%，差异无统计学意义。在化疗前给予预防性止吐药物治疗，均可顺利完成治疗。同步组15例患者出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，药物减量后均恢复正常，4例患者出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制，药物减量及对症处理后恢复正常。序贯组5例患者出现I～Ⅱ度白细胞减少症，3例出现Ⅱ～Ⅲ度白细胞减少症，毒副反应较同步组轻，差异有统计学意义，见表2。
3讨论
脑胶质瘤源自神经上皮，在颅内所有恶性肿瘤中发病率最高，且术后局部易复发。由于该肿瘤对放射线低度敏感的特性，术后单纯放疗的总体疗效较差，放疗中配合卡氮芥、甲基苄肼等化疗药物，其与单纯放疗相比生存期有所提高，但毒副作用较强，患者耐受性差。随着替莫唑胺的临床应用，术后同步放化疗已成为目前治疗胶质母细胞瘤首选的治疗原则[4，5]。
替莫唑胺属于咪唑四嗪类药物，是新型的口服第二代烷化剂，其生物利用度接近100%，能够迅速透过血脑屏障，脑脊液内药物浓度可达到外围血浆药物浓度的40%[6]。替莫唑胺在生理条件下转化为抗瘤活性物质甲基三氮烯咪唑酰胺，使肿瘤细胞DNA烷基化，从而发挥其细胞毒性作用。各种文献报道显示替莫唑胺治疗后各种类型胶质瘤患者的平均存活时间为13～32个月，生存质量明显提高，Kamofsky评分至少上升10分[7]，化疗不仅可以利用替莫唑胺代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身杀伤细胞，同时，替莫唑胺具有很好的放疗增敏性[8，9]。在放疗前1～2 h口服替莫唑胺，利用其协同作用，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。研究证实，MGMT是替莫唑胺治疗恶性胶质瘤时产生耐药的一个重要原因。MGMT是一种由MGMT基因编码的DNA修复蛋白，能将O6-甲基化鸟嘌呤上的甲基移除到自身的活性半胱氨酸上，从而修复DNA损伤。王计伟等[10]对283例患者进行MGMT基因检测，阳性表达172例，阳性和阴性患者之间累计生存率无明显差异，提示MGMT的表达与患者生存期无相关性。而目前更多的观点认为胶质瘤中MGMT表达阳性者对替莫唑胺耐药，Hegi等[11]对206例胶质瘤进行MGMT基因甲基化启动子检测，发现MGMT基因表达阴性患者替莫唑胺治疗后中位生存期21.7个月，而MGMT基因甲基化启动子阳性者的中位生存期仅为15.3个月。本研究结果显示，同步组患者的生存率及客观有效率均优于序贯组，同样说明了几点：①连续低剂量服用替莫唑胺能在剂量密度上达到标准剂量的治疗效果；②连续低剂量服用替莫唑胺有效地去除MGMT基因，使原来对TMZ不敏感的患者MGMT基因静止，从而提高化疗敏感性；③替莫唑胺联合放疗较单纯放疗具有明确地增效作用。
替莫唑胺作为烷化剂，其主要副作用为骨髓抑制毒性反应，且呈剂量依赖型，毒性在骨髓内无累积。胡永强等[12]将经手术后病理确诊的高级别脑胶质瘤患者36例分为放疗联合替莫唑胺组（RT-替莫唑胺组）18例与放疗联合尼莫司汀组（RT-ACNU组）18例，结果证实RT-替莫唑胺组的Ⅰ～Ⅱ度不良反应发生率低于RT-ACNU组，RT-替莫唑胺组有效率、控制率分别显著高于RT-ACNU组，进一步证实放疗联合替莫唑胺治疗术后脑胶质瘤安全、有效。狄淬砺等[13]将61例恶性胶质瘤术后患者分为RT-替莫唑胺组和单纯放疗（RT）组。RT-替莫唑胺组31例，结果显示，RT-替莫唑胺组与RT组有效率（CR PR）达79.3%（23/29）、53.3%（16/30），且患者耐受性良好，证实恶性胶质瘤术后放疗同步替莫唑胺治疗是一种切实可行的治疗方案，本研究发现同步治疗组的毒副作用较序贯组有所增加，但其程度多为轻度至中度，严重的胃肠道反应和骨髓抑制发生率不高，与其他亚硝脲类、铂类静脉化疗药物相比，其毒副作用仍具有明显的优势。
综上所述，替莫唑胺联合放疗同步治疗胶质母细胞瘤临床疗效显著，尽管毒副作用的临床表现较序贯组有所加重，仍应是治疗胶质母细胞瘤的首选治疗方法。
[参考文献]
[1] 王跃伟，刘建波，李会荣，等. 脑恶性胶质瘤术后适形放疗联合不同形式化疗的临床观察[J]. 郑州大学学报：医学版，2012，47（3）：367-370. [2] 郑瑞锋，尹继云，杨波，等. 脑恶性胶质瘤调强放疗和三维适形放疗剂量比较[J]. 郑州大学学报：医学版，2011， 46（2）：303-304.
[3] 朱海峰，耿晓增，尤永平，等. 脑恶性胶质瘤术后联合放化疗的疗效观察[J]. 临床神经外科杂志，2007，4（4）：157-158.
[4] 潘永，要洁，冯威健，等. 替莫唑胺应用于脑恶性胶质瘤的研究现状[J]. 山东医药2012，52（12）：96-97.
[5] 郎岳明，王新东，励勇，等. 脑恶性胶质瘤术后替莫唑胺胶囊治疗临床观察[J]. 浙江创伤外科，2007，12（1）：80-81.
[6] 赵彩霞，刘军. 替莫唑胺治疗脑胶质瘤的临床应用进展[J].临床误诊误治，2009，22（3）：70-73.
[7] Gilbert MR，Friedman HS，Kuttesch JF，et al. A phase Ⅱ study of temozolomide in patients with newly diagnosed supratentorial malignant glioma before radiation therapy[J]. Neuro Oncol，2002，4（4）：261-267.
[8] 王琼，王南瑶，盛华明，等. 三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤的临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[9] 齐洪武，程建业. 16例恶性脑胶质瘤术后替莫唑胺联合放疗临床分析[J]. 实用医院临床杂志，2011，8（1）：93-94.
[10] 王计伟，陈步东，张春智，等. 替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价[J]. 中华神经医学杂志，2012，11（1）：57-60.
[11] Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J]. N EngI J Med，2005，352：997-1003.
[12] 胡永强，杨海林，王广才，等. 放疗联合替莫唑胺对照尼莫斯汀同步化疗治疗脑恶性胶质瘤疗效观察[J]. 中国医药科学，2013，3（21）：46-47.
[13] 狄淬砺，马晓东，许百男，等. 放疗同步替莫唑胺化疗治疗恶性胶质瘤临床观察[J]. 军医进修学院学报，2010， 31（6）：551-554.
（收稿日期：2015-03-26）
[关键词] 胶质母细胞瘤；替莫唑胺；联合放疗；同步治疗；生活质量
[中图分类号] R739.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）15-0067-03
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of temozolomide combined with radiotherapy in the treatment of malignant gliomas. Methods A total of 64 patients with pathologically confirmed glioblastoma received radiotherapy combined with chemotherapy in our hospital from January 2008 to January 2014， radiotherapy synchronized with TMZ chemotherapy were used in 39 patients （synchronized group） and radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy in 25 patients （sequential group）.1 year and 3 year survival rates， response rate and drug safety were compared between the two groups. Results The patients were followed up for 6 months to 3 years， the synchronous group of patients 1 years and 3 years survival rates （74.4%， 38.5%） were higher than the sequential group（64.0%， 28.0%） （P<0.05）， objective response rate of two groups were 64.1% and 44.0%， the difference was statistically significant（P<0.05）， gastrointestinal reaction rates of two groups were 23.1% and 20.0%， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Adverse reactions were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The effect of radiotherapy synchronized combined with TMZ chemotherapy is better than radiotherapy sequential with TMZ chemotherapy for glioblastoma， it is still the first choice for the treatment of glioblastoma although the clinical manifestations of toxicity increased than the sequential group.
[Key words] Malignant glioma； Temozolomide； Combined with radiotherapy； Synchronization treatment； Quality of life
胶质母细胞瘤是常见的神经系统原发性脑肿瘤，其发病率约占颅内肿瘤的40%～50%[1]。脑胶质瘤发病缓慢、恶性度高、预后差。目前临床上治疗胶质母细胞瘤以外科手术切除为主，但单纯手术治疗生存率低，术后联合放、化疗成为常规手段，术后辅助放化疗有利于控制肿瘤的生长和延缓复发[2]。替莫唑胺（temozolomide）是一种新型烷化剂类化疗药物，近年来已经广泛应用于治疗原发性和复发性的恶性胶质瘤，并取得了较好的疗效[3]。2008年1月～2014年1月我院应用联合放疗配合替莫唑胺化疗治疗胶质母细胞瘤64例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2008年1月～2014年1月入住我科治疗的术后病理证实的胶质母细胞瘤患者64例，入组标准：排除妊娠期及哺乳期妇女，年龄18～65岁，KPS≥60分，治疗前心电图、血常规、肝肾功能等检查均正常。根据治疗方式分为同步组与序贯组。两组入选患者的性别、年龄、KPS评分及肿瘤切除程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 1.2治疗方法
放疗：所有患者均行适形调强局部放射治疗，根据手术前后MRI，每周5次，每次剂量1.8～2.0 Gy，肿瘤剂量25～30 Gy。同步组在放疗开始时即给予连续42 d口服替莫唑胺，剂量为75 mg/（m2·d），共42 d，每周复查血常规。放疗结束3周后继续给予辅助替莫唑胺化疗，剂量200 mg/（m2·d）， 28 d为一周期，至少给予6周期化疗；序贯组则仅在放疗结束后给予辅助替莫唑胺化疗，方法同上。
1.3 评价指标
所有患者每两周期复查MRI，观察患者的无进展生存时间、年生存率和总生存时间，并依据WHO关于实体肿瘤对化疗敏感性的标准评价肿瘤的近期客观疗效，完全缓解、部分缓解、稳定为治疗有效，进展为治疗无效以评价化疗效果，同时评价患者KPS评分，患者每隔4周检查肝、肾功能及常规体检，以评价毒副反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验；使用 Kaplan.Meier法进行生存分析，Log-rank法比较各组生存率的差异，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组1年和3年生存率比较
同步组患者1年和3年生存率分别为74.4%和38.5%，序贯组1年和3年生存率分别为64.0%和28.0%，同步组明显优于序贯组。见表2。
2.2两组客观有效率比较
6个疗程结束同步组和序贯组患者的客观有效率分别是64.1%和44.0%，差异有统计学意义。见表2。
2.3两组毒副反应发生率比较
两组患者均有不同程度的恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道症状，发生率分别为23.1%和20.0%，差异无统计学意义。在化疗前给予预防性止吐药物治疗，均可顺利完成治疗。同步组15例患者出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，药物减量后均恢复正常，4例患者出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制，药物减量及对症处理后恢复正常。序贯组5例患者出现I～Ⅱ度白细胞减少症，3例出现Ⅱ～Ⅲ度白细胞减少症，毒副反应较同步组轻，差异有统计学意义，见表2。
3讨论
脑胶质瘤源自神经上皮，在颅内所有恶性肿瘤中发病率最高，且术后局部易复发。由于该肿瘤对放射线低度敏感的特性，术后单纯放疗的总体疗效较差，放疗中配合卡氮芥、甲基苄肼等化疗药物，其与单纯放疗相比生存期有所提高，但毒副作用较强，患者耐受性差。随着替莫唑胺的临床应用，术后同步放化疗已成为目前治疗胶质母细胞瘤首选的治疗原则[4，5]。
替莫唑胺属于咪唑四嗪类药物，是新型的口服第二代烷化剂，其生物利用度接近100%，能够迅速透过血脑屏障，脑脊液内药物浓度可达到外围血浆药物浓度的40%[6]。替莫唑胺在生理条件下转化为抗瘤活性物质甲基三氮烯咪唑酰胺，使肿瘤细胞DNA烷基化，从而发挥其细胞毒性作用。各种文献报道显示替莫唑胺治疗后各种类型胶质瘤患者的平均存活时间为13～32个月，生存质量明显提高，Kamofsky评分至少上升10分[7]，化疗不仅可以利用替莫唑胺代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身杀伤细胞，同时，替莫唑胺具有很好的放疗增敏性[8，9]。在放疗前1～2 h口服替莫唑胺，利用其协同作用，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。研究证实，MGMT是替莫唑胺治疗恶性胶质瘤时产生耐药的一个重要原因。MGMT是一种由MGMT基因编码的DNA修复蛋白，能将O6-甲基化鸟嘌呤上的甲基移除到自身的活性半胱氨酸上，从而修复DNA损伤。王计伟等[10]对283例患者进行MGMT基因检测，阳性表达172例，阳性和阴性患者之间累计生存率无明显差异，提示MGMT的表达与患者生存期无相关性。而目前更多的观点认为胶质瘤中MGMT表达阳性者对替莫唑胺耐药，Hegi等[11]对206例胶质瘤进行MGMT基因甲基化启动子检测，发现MGMT基因表达阴性患者替莫唑胺治疗后中位生存期21.7个月，而MGMT基因甲基化启动子阳性者的中位生存期仅为15.3个月。本研究结果显示，同步组患者的生存率及客观有效率均优于序贯组，同样说明了几点：①连续低剂量服用替莫唑胺能在剂量密度上达到标准剂量的治疗效果；②连续低剂量服用替莫唑胺有效地去除MGMT基因，使原来对TMZ不敏感的患者MGMT基因静止，从而提高化疗敏感性；③替莫唑胺联合放疗较单纯放疗具有明确地增效作用。
替莫唑胺作为烷化剂，其主要副作用为骨髓抑制毒性反应，且呈剂量依赖型，毒性在骨髓内无累积。胡永强等[12]将经手术后病理确诊的高级别脑胶质瘤患者36例分为放疗联合替莫唑胺组（RT-替莫唑胺组）18例与放疗联合尼莫司汀组（RT-ACNU组）18例，结果证实RT-替莫唑胺组的Ⅰ～Ⅱ度不良反应发生率低于RT-ACNU组，RT-替莫唑胺组有效率、控制率分别显著高于RT-ACNU组，进一步证实放疗联合替莫唑胺治疗术后脑胶质瘤安全、有效。狄淬砺等[13]将61例恶性胶质瘤术后患者分为RT-替莫唑胺组和单纯放疗（RT）组。RT-替莫唑胺组31例，结果显示，RT-替莫唑胺组与RT组有效率（CR PR）达79.3%（23/29）、53.3%（16/30），且患者耐受性良好，证实恶性胶质瘤术后放疗同步替莫唑胺治疗是一种切实可行的治疗方案，本研究发现同步治疗组的毒副作用较序贯组有所增加，但其程度多为轻度至中度，严重的胃肠道反应和骨髓抑制发生率不高，与其他亚硝脲类、铂类静脉化疗药物相比，其毒副作用仍具有明显的优势。
综上所述，替莫唑胺联合放疗同步治疗胶质母细胞瘤临床疗效显著，尽管毒副作用的临床表现较序贯组有所加重，仍应是治疗胶质母细胞瘤的首选治疗方法。
[参考文献]
[1] 王跃伟，刘建波，李会荣，等. 脑恶性胶质瘤术后适形放疗联合不同形式化疗的临床观察[J]. 郑州大学学报：医学版，2012，47（3）：367-370. [2] 郑瑞锋，尹继云，杨波，等. 脑恶性胶质瘤调强放疗和三维适形放疗剂量比较[J]. 郑州大学学报：医学版，2011， 46（2）：303-304.
[3] 朱海峰，耿晓增，尤永平，等. 脑恶性胶质瘤术后联合放化疗的疗效观察[J]. 临床神经外科杂志，2007，4（4）：157-158.
[4] 潘永，要洁，冯威健，等. 替莫唑胺应用于脑恶性胶质瘤的研究现状[J]. 山东医药2012，52（12）：96-97.
[5] 郎岳明，王新东，励勇，等. 脑恶性胶质瘤术后替莫唑胺胶囊治疗临床观察[J]. 浙江创伤外科，2007，12（1）：80-81.
[6] 赵彩霞，刘军. 替莫唑胺治疗脑胶质瘤的临床应用进展[J].临床误诊误治，2009，22（3）：70-73.
[7] Gilbert MR，Friedman HS，Kuttesch JF，et al. A phase Ⅱ study of temozolomide in patients with newly diagnosed supratentorial malignant glioma before radiation therapy[J]. Neuro Oncol，2002，4（4）：261-267.
[8] 王琼，王南瑶，盛华明，等. 三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤的临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[9] 齐洪武，程建业. 16例恶性脑胶质瘤术后替莫唑胺联合放疗临床分析[J]. 实用医院临床杂志，2011，8（1）：93-94.
[10] 王计伟，陈步东，张春智，等. 替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的长期疗效评价[J]. 中华神经医学杂志，2012，11（1）：57-60.
[11] Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J]. N EngI J Med，2005，352：997-1003.
[12] 胡永强，杨海林，王广才，等. 放疗联合替莫唑胺对照尼莫斯汀同步化疗治疗脑恶性胶质瘤疗效观察[J]. 中国医药科学，2013，3（21）：46-47.
[13] 狄淬砺，马晓东，许百男，等. 放疗同步替莫唑胺化疗治疗恶性胶质瘤临床观察[J]. 军医进修学院学报，2010， 31（6）：551-554.
（收稿日期：2015-03-26）