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（石药集团河北中润制药有限公司，河北 石家庄 050000）
摘 要：目的：以7-ACA为起始原料合成头孢吡肟中间体，提高收率。方法：经六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得（ 6R，7R）-7-氨基-3-［（1-甲基-1-吡咯烷）甲基］头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，同时采用正交实验设计方法考察时间、温度、剂量对中间体收率的影响。结果：中间体收率81%。结论：该方法使得中间体的合成易控，并降低了成本。
关键词：头孢吡肟；中间体；工艺优化
中图分类号：R9 文献标识码：A文章编号：1672-3198（2011）01-0304-01
盐酸头孢吡肟（cefepime hydrochloride，1），由美国布迈-施贵宝公司研制，于1993年首次在瑞典上市。本品对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、绿脓杆菌具有良好的活性，对革兰阳性菌也有很好的抗菌活性。临床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤及皮肤软组织和腹腔感染，以及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。
作为新一代的半合成头孢菌素类药物-头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程，对于最终得到的化合物来说，最为关键的步骤便是其中间体的合成。
1 实验部分
7-ACA由河北中润有限公司生产；其余药品和试剂均为化学纯以上标准；纯度检测采用岛津SPD-10A型高效液相色谱仪。
1.1 实验方法
7-ACA（50g，0.18mo1）溶于CF3CC13（350ml），氮气保护下搅拌加入HMDS（46.4ml，0.22mo1）和TMSI（0.8ml，5.5mmo1），加热回流反应一定时间（a）。反应完全后冷至室温，20min内滴加TMSI（b），滴毕同温继续搅拌反应0.5h。冷至5～10℃后滴加N-甲基吡咯烷（c），约15min加毕，补加同温CF3CC13（100ml）后于0～5℃反应30min。15min内加入甲醇（25ml），加毕同温继续搅拌15min。移去冰浴，滴加3mol/L盐酸（125ml）后升至室温搅拌反应15min。有机相用水萃取（50ml×3），合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入甲醇（350ml），逐渐析出结晶，室温静置0.5h。搅拌下1h内继续加入甲醇（850ml），加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷甲醇一水（9∶1） （200ml×2）和丙酮（100ml）洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色粉末，计算收率。
1.2 正交实验设计
为提高头孢吡肟中间体的收率，采用正交实验对反应条件进优化。主要对反应时间（a）、反应中TMSI用量（b）及N-甲基吡咯烷用量（c）进行考察，正交表如下所示：
表1 正交表表头
2 实验结果
将表1按L9（34）正交表所列条件平行实验3次，收率取平均值。
表2 正交试验结果
2.1 反应时间的影响
从图中可以看出，反应时间为10h时，收率最高。如果缩短反应时间，则反应不完全，若延长反应时间，则副产物增多。
2.2 TMSI用量的影响
TMSI用量对产品收率影响最为显著，随着TMSI用量的增加，收率先增后减，用量为45ml时，收率最高。
2.3 N-甲基吡咯烷用量的影响
随着N-甲基吡咯烷的用量的增加，产品收率呈逐渐增高趋势，当用量为20g时，收率最高。故对此进行延伸实验，实验结果如下：
由图4可以看出，继续增加用量，产品收率变化不大，考虑产品成本，故确定最终N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。
综上所述，通过适宜工艺条件为：反应时间10h，TMSI用量为45ml/50g7-ACA，N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。重复实验3次，平均收率81%。
参考文献
［1］张鹏.头孢吡肟-新的光谱头孢菌素［J］.新药与临床，1995，14（3）:164-167.
［2］黎曙霞，任斌.头孢吡肟的临床应用［J］.新医学，2004，35（1）:49-50.
摘 要：目的：以7-ACA为起始原料合成头孢吡肟中间体，提高收率。方法：经六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得（ 6R，7R）-7-氨基-3-［（1-甲基-1-吡咯烷）甲基］头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，同时采用正交实验设计方法考察时间、温度、剂量对中间体收率的影响。结果：中间体收率81%。结论：该方法使得中间体的合成易控，并降低了成本。
关键词：头孢吡肟；中间体；工艺优化
中图分类号：R9 文献标识码：A文章编号：1672-3198（2011）01-0304-01
盐酸头孢吡肟（cefepime hydrochloride，1），由美国布迈-施贵宝公司研制，于1993年首次在瑞典上市。本品对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、绿脓杆菌具有良好的活性，对革兰阳性菌也有很好的抗菌活性。临床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤及皮肤软组织和腹腔感染，以及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。
作为新一代的半合成头孢菌素类药物-头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程，对于最终得到的化合物来说，最为关键的步骤便是其中间体的合成。
1 实验部分
7-ACA由河北中润有限公司生产；其余药品和试剂均为化学纯以上标准；纯度检测采用岛津SPD-10A型高效液相色谱仪。
1.1 实验方法
7-ACA（50g，0.18mo1）溶于CF3CC13（350ml），氮气保护下搅拌加入HMDS（46.4ml，0.22mo1）和TMSI（0.8ml，5.5mmo1），加热回流反应一定时间（a）。反应完全后冷至室温，20min内滴加TMSI（b），滴毕同温继续搅拌反应0.5h。冷至5～10℃后滴加N-甲基吡咯烷（c），约15min加毕，补加同温CF3CC13（100ml）后于0～5℃反应30min。15min内加入甲醇（25ml），加毕同温继续搅拌15min。移去冰浴，滴加3mol/L盐酸（125ml）后升至室温搅拌反应15min。有机相用水萃取（50ml×3），合并水相，用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入甲醇（350ml），逐渐析出结晶，室温静置0.5h。搅拌下1h内继续加入甲醇（850ml），加毕冷至0～5℃继续搅拌1h。过滤，滤饼依次用冷甲醇一水（9∶1） （200ml×2）和丙酮（100ml）洗涤，40℃减压干燥2h后得类白色粉末，计算收率。
1.2 正交实验设计
为提高头孢吡肟中间体的收率，采用正交实验对反应条件进优化。主要对反应时间（a）、反应中TMSI用量（b）及N-甲基吡咯烷用量（c）进行考察，正交表如下所示：
表1 正交表表头
2 实验结果
将表1按L9（34）正交表所列条件平行实验3次，收率取平均值。
表2 正交试验结果
2.1 反应时间的影响
从图中可以看出，反应时间为10h时，收率最高。如果缩短反应时间，则反应不完全，若延长反应时间，则副产物增多。
2.2 TMSI用量的影响
TMSI用量对产品收率影响最为显著，随着TMSI用量的增加，收率先增后减，用量为45ml时，收率最高。
2.3 N-甲基吡咯烷用量的影响
随着N-甲基吡咯烷的用量的增加，产品收率呈逐渐增高趋势，当用量为20g时，收率最高。故对此进行延伸实验，实验结果如下：
由图4可以看出，继续增加用量，产品收率变化不大，考虑产品成本，故确定最终N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。
综上所述，通过适宜工艺条件为：反应时间10h，TMSI用量为45ml/50g7-ACA，N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。重复实验3次，平均收率81%。
参考文献
［1］张鹏.头孢吡肟-新的光谱头孢菌素［J］.新药与临床，1995，14（3）:164-167.
［2］黎曙霞，任斌.头孢吡肟的临床应用［J］.新医学，2004，35（1）:49-50.