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【中图分类号】 R441 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）05-0377-01
骨肉瘤是临床最常见的一种原发性恶性骨肿瘤，好发于年龄10～15岁的儿童、青少年，多发于其长骨干骺端。有研究指出，约 20%的骨肉瘤患者初诊时即可发现已存在临床转移。肺转移是骨肉瘤转移的常见类型，在应用化疗前，绝大部分的患者死于骨肉瘤肺转移。因此，及早发现、诊断和治疗肺转移，对提高骨肉瘤疗效，改善预后至关重要。本文从骨肉瘤肺转移患者的诊断、治疗、疗效及影响预后的因素等方面进行阐述。
1 诊断
肺转移瘤大多位于胸膜下和周边1/3肺，不易直接侵犯到支气管。大多数发生骨肉瘤肺转移的患者几乎在长时间内都不会有症状，部分患者的症状表现为胸闷、胸痛等炎性表现，或是气胸、胸腔积液等。其早期诊断主要借助影像学检查，包括X线平片、CT、核素骨扫描等，动态血碱性磷酸酶（AKP）检测也可在一定程度上提示是否有转移、复发等情况。
X线平片可作为基本随访手段，一般原发瘤术后每个月查一次，但敏感性较差。CT的敏感性比X线平片高，一般原发瘤术后每2-3个月查一次，因为特异性稍差，使用中要注意鉴别。核素骨扫描在发现骨肉瘤肺转移敏感性上不及前两种影像学检查方式，但其特异性较高，常可作为X线平片、CT的补充检查手段。
除此之外，刘守正 等采用免疫组织化学 SP法，检测并分析到 TP/PD—ECGF和 VEGF在骨肉瘤中有不同程度的高表达，并与骨肉瘤肺转移密切相关，可联合作为评价骨肉瘤患者预后的一项客观指标。
2 治疗
2.1 手术治疗
目前，手术治疗骨肉瘤肺转移的观念已经被普遍接受，但不是所有情况下都适宜手术，操作时必须要严格掌握手术适应证：①原发病灶已彻底切除或完全控制，无局部复发征象；②没有无法控制的肺外转移；③ 转移瘤能完全切除；④术后能保留足够肺组织以维持呼吸功能；⑤患者心肺功能良好，能耐受手术。
手术治疗的目的是切除转移灶，并尽可能地保留健康肺实质。所以，确定手术治疗之后，关于手术方式2可选择：①楔形切除：位于肺周1/3的转移瘤，楔形切除是有效的手术方式，也是最常用的切除方式。对于少数较靠近中心的病灶，可以使用一种带针尖的电灼器进行圆锥状肺楔形切除，在病灶周围形成 0.5～1.0cm 的正常切缘。② 肺叶切除或全肺切除 ：适合于转移瘤临近肺门和肺门淋巴结有转移者。Putnam 等报道肺转移瘤的扩大切除术的效果与楔形切除没有明显差异。③ 胸腔镜下肺转移瘤切除手术：具有创伤小、手术死亡率极低和住院期短等优点。但是，胸腔镜下肺转移瘤切除手术仅限于治疗肺表面的病灶，对深处病灶无法切除，而且依赖 CT来发现和定位病灶，可导致 CT无法发现的病灶没有切除，手术后有较高的复发率。另外，胸腔镜穿刺 VI肿瘤种植的风险较开胸手术高。吴伟铭 等研究通过电话随访方式了解29例骨肉瘤转移患者接受肺转移瘤切除手术后的生存状况，认为肺转移瘤切除术对于骨肉瘤肺转移患者具有可以接受的手术后风险，但不推荐胸腔镜作为骨肉瘤肺转移的治疗选择，所以楔形切除和肺叶切除或全肺切除仍是更常选择的手术方式。
骨肉瘤术后局部复发的同时和稍后均有较高的肺转移发生率，这一现象提示必须严格掌握保肢手术的适应证，手术切除肿瘤应达到术前设计的安全边界，术后病理需检查切除标本边缘是否有肿瘤细胞残留，以减少肺转移发生的风险 。
2.2 化疗治疗
2.2.1 化疗药物
骨肉瘤对大多数化疗药物均不敏感，缓解率达 20%的药物包括多柔比星、顺铂、异环磷酰胺和高剂量甲氨蝶呤等 。随着医学的发展和进步，一些新药也渐渐进入骨肉瘤肺转移患者的治疗中，给患者带来了一丝希望。有研究 指出吉西他滨联合多西他赛可作为肺转移的有效备选二线化疗方案，但目前仍缺乏科学临床数据的进一步支持。另外，紫杉醇、拓扑替康、培美曲赛、雷帕霉素、L-M IP-PE的潜在价值逐渐引起人们的重视，相关研究正在进行探索，有希望为骨肿瘤肺转移的化疗方案提供新的内容。
2.2.2 化疗方案
肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据新辅助化疗方案和原发灶坏死率来调整2：当转移发生早或发生在辅助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物，如异环磷酰胺或（和）VP-16；对转移灶出现迟或原发灶坏死率高者可在原方案基础上作较小调整。
对于骨肉瘤肺转移的患者来说，手术前后是否需要化疗，还存在争论2，有研究认为，肺转移瘤切除后化疗组与观察组生存率无差别。但也支持者认为小的转移灶对化疗是敏感的，肺手术前化疗能减少新转移瘤出现，减少转移瘤数目和体积，避免术后再次出现转移灶。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，应根据影像学疗效评价 （病灶数减少、体积变小），决定是否更换化疗药物或提早手术。
2.3 中医药治疗
化疗费用较贵，毒副反应大，中医药在该病种的研究中也有一定的发展空间。中医认为其发病机理是肾气亏虚，肾精亏损，劳倦内伤，骨髓空虚，毒邪乘虚而入，尤以寒邪热毒等邪陷肌肤，毒攻于内，伤筋蚀骨，或暴力损伤骨骼，气滞血凝，经络受阻，日久不化，蕴结成毒，耗伤阴液，腐骨蚀骼 。或是“寒湿之邪侵袭 ，痰浊蕴 阻骨骼积聚日久，以致瘀血毒邪凝滞，络道阻塞聚而成形发为骨瘤 。在这些认识上，不少中医从整体观念出发，辩证论治，以不同方剂进行了积极的尝试和探索，结果收效明显，但这些研究多是些个案或经验之谈，缺乏严谨的科研设计，很难得到规范和发展，需要更加系统的研究。
3 疗效及预后
骨肉瘤患者的长期生存率在过去30年间得到了明显提高，对于非转移的骨肉瘤患者而言 ，70%的患，者可获得长期生存；不过一旦发生转移或复发，则 5年OS（总生存，overall survival）率只有 20%左右 。随着近些年医疗技术水平的提高，手术结合化疗治疗肺转移瘤的术后5年生存率也在提高，据相关文献报道，不同病例不同治疗方案的患者的5年生存率达20% ～41%2。 有很多影响预后的因素对骨肉瘤肺转移的生存时间有影响。相关研究3表示骨肉瘤肺转移瘤切除术患者的术后生存预后与患者的性别、年龄、转移部位、转移瘤直径、无病生存期、手术方式无关，而转移瘤数目是影响预后的独立因素。不同研究 、 发现发现肿瘤的完全切除、无病生存期、较少转移瘤数目、可接受的多次切除、单侧转移是取得良好生存的重要因素，不完全的外科切除是不良的预后因素，化疗对于患者能否取得较好生存的作用无法确定。一些研究提示，肿瘤部位、化疗后的肿瘤坏死率、肿瘤最大径和年龄等因素均与骨肉瘤新辅助化疗和手术后的无转移生存 （metastasis—freesurviva1）相关 。
参考文献
[1]MEYERSP A.SCHW ARTZ C L.KRAILO M D.el al 0steosar-coma：the addition of muramyl tripe tide to chemotherapy improves overall survival-a report from the children’s oncology group[J].J Clin Oncol，2008.26（4）：633-638.
[2]刘守正，朱宝林，王勇平，等。TP/PD—ECGF与VEGF在骨 肉瘤中的表达与肺转移的关系[J].现代肿瘤医学，2010，18（6）：1192-1194.
[3]杨迪生，叶招明.骨肉瘤的远处转移[J].国外医学 ？骨科学分册，2003，24（3）：174-176.[4]吴伟铭，杨异，高宗礼，等.骨肉瘤肺转移患者的外科手术治疗及生存分析[J].中国癌症杂志 ，2012，22（10）：774-778.
[5]吴苏稼，施鑫，周光新，等.成骨肉瘤患者肺转移的临床特点[J].中国骨科临床与基础研究杂志，2011，3（4）：286-288.
[6]PETRILLIA S，DE CAMMARGO B，ODONE FV，ela1.Fifteen years experience of tile Brazilian 0steosareoma Treatment Group（BOTG）[J].J Cliu Oncol，2009，27（15s）：abstr10039.
[7]PenelN，VanGlahbeke M，Marreaud S，eta1.Testing new regiments in patients with advanced soft tissue sarcouta：analysis of pub—licatinnsfrontthelast10years.Ann On col，2011，22（6）：1266-1272.
[8]周维顺，谢长 生.略论 骨肿瘤的诊 治原 则[J].浙 江 中医学 院学报 ，1997，21（3）：10-11.
[9]龙善甫.辨证论治骨肿瘤一例 [J].华中师范大学学报 （自然科学版），1990，24（4）：531-532.
[10]LAMOURECX F.RICHARD P.WTTTRANT Y.eta1.Therapeutic relevance of osteoprotegerin gene therapy in osteosarcoma：blockade of the vicious cycle between tumor cell proliferation and bone resorption[J].Cancer Res.2007，67（15）：7308—7318.
[11]KIM S，OTTHC，WRIQHTCD，eta1.Pulmonary resection of metastatic sarcoma：prognostic factors associated with improved outcomes[J].Ann Thorac Surg，2011，92（5）：1780-1786.
[12]DEARRF，KELLYPJ，WRIGHTGM，eta1.Pulmonary metastasectomy of bone and soft tissue sarcoma in Australia：114patientsfrom1978to2008 [J].Asia Pac JClinOncol，2012，8（3）：292-302.
[13]KIM M S，LEE S Y，LEE T R，et a1.Prognostic nomogram for predicting the-5-year probability of developing metastasis after neo-adjuvant chemotherapy and definitive surgery for AJCC stage Ⅱextremity osteosarcoma[J] .Ann Oncol，2009，20（5）：955-960.
骨肉瘤是临床最常见的一种原发性恶性骨肿瘤，好发于年龄10～15岁的儿童、青少年，多发于其长骨干骺端。有研究指出，约 20%的骨肉瘤患者初诊时即可发现已存在临床转移。肺转移是骨肉瘤转移的常见类型，在应用化疗前，绝大部分的患者死于骨肉瘤肺转移。因此，及早发现、诊断和治疗肺转移，对提高骨肉瘤疗效，改善预后至关重要。本文从骨肉瘤肺转移患者的诊断、治疗、疗效及影响预后的因素等方面进行阐述。
1 诊断
肺转移瘤大多位于胸膜下和周边1/3肺，不易直接侵犯到支气管。大多数发生骨肉瘤肺转移的患者几乎在长时间内都不会有症状，部分患者的症状表现为胸闷、胸痛等炎性表现，或是气胸、胸腔积液等。其早期诊断主要借助影像学检查，包括X线平片、CT、核素骨扫描等，动态血碱性磷酸酶（AKP）检测也可在一定程度上提示是否有转移、复发等情况。
X线平片可作为基本随访手段，一般原发瘤术后每个月查一次，但敏感性较差。CT的敏感性比X线平片高，一般原发瘤术后每2-3个月查一次，因为特异性稍差，使用中要注意鉴别。核素骨扫描在发现骨肉瘤肺转移敏感性上不及前两种影像学检查方式，但其特异性较高，常可作为X线平片、CT的补充检查手段。
除此之外，刘守正 等采用免疫组织化学 SP法，检测并分析到 TP/PD—ECGF和 VEGF在骨肉瘤中有不同程度的高表达，并与骨肉瘤肺转移密切相关，可联合作为评价骨肉瘤患者预后的一项客观指标。
2 治疗
2.1 手术治疗
目前，手术治疗骨肉瘤肺转移的观念已经被普遍接受，但不是所有情况下都适宜手术，操作时必须要严格掌握手术适应证：①原发病灶已彻底切除或完全控制，无局部复发征象；②没有无法控制的肺外转移；③ 转移瘤能完全切除；④术后能保留足够肺组织以维持呼吸功能；⑤患者心肺功能良好，能耐受手术。
手术治疗的目的是切除转移灶，并尽可能地保留健康肺实质。所以，确定手术治疗之后，关于手术方式2可选择：①楔形切除：位于肺周1/3的转移瘤，楔形切除是有效的手术方式，也是最常用的切除方式。对于少数较靠近中心的病灶，可以使用一种带针尖的电灼器进行圆锥状肺楔形切除，在病灶周围形成 0.5～1.0cm 的正常切缘。② 肺叶切除或全肺切除 ：适合于转移瘤临近肺门和肺门淋巴结有转移者。Putnam 等报道肺转移瘤的扩大切除术的效果与楔形切除没有明显差异。③ 胸腔镜下肺转移瘤切除手术：具有创伤小、手术死亡率极低和住院期短等优点。但是，胸腔镜下肺转移瘤切除手术仅限于治疗肺表面的病灶，对深处病灶无法切除，而且依赖 CT来发现和定位病灶，可导致 CT无法发现的病灶没有切除，手术后有较高的复发率。另外，胸腔镜穿刺 VI肿瘤种植的风险较开胸手术高。吴伟铭 等研究通过电话随访方式了解29例骨肉瘤转移患者接受肺转移瘤切除手术后的生存状况，认为肺转移瘤切除术对于骨肉瘤肺转移患者具有可以接受的手术后风险，但不推荐胸腔镜作为骨肉瘤肺转移的治疗选择，所以楔形切除和肺叶切除或全肺切除仍是更常选择的手术方式。
骨肉瘤术后局部复发的同时和稍后均有较高的肺转移发生率，这一现象提示必须严格掌握保肢手术的适应证，手术切除肿瘤应达到术前设计的安全边界，术后病理需检查切除标本边缘是否有肿瘤细胞残留，以减少肺转移发生的风险 。
2.2 化疗治疗
2.2.1 化疗药物
骨肉瘤对大多数化疗药物均不敏感，缓解率达 20%的药物包括多柔比星、顺铂、异环磷酰胺和高剂量甲氨蝶呤等 。随着医学的发展和进步，一些新药也渐渐进入骨肉瘤肺转移患者的治疗中，给患者带来了一丝希望。有研究 指出吉西他滨联合多西他赛可作为肺转移的有效备选二线化疗方案，但目前仍缺乏科学临床数据的进一步支持。另外，紫杉醇、拓扑替康、培美曲赛、雷帕霉素、L-M IP-PE的潜在价值逐渐引起人们的重视，相关研究正在进行探索，有希望为骨肿瘤肺转移的化疗方案提供新的内容。
2.2.2 化疗方案
肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据新辅助化疗方案和原发灶坏死率来调整2：当转移发生早或发生在辅助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物，如异环磷酰胺或（和）VP-16；对转移灶出现迟或原发灶坏死率高者可在原方案基础上作较小调整。
对于骨肉瘤肺转移的患者来说，手术前后是否需要化疗，还存在争论2，有研究认为，肺转移瘤切除后化疗组与观察组生存率无差别。但也支持者认为小的转移灶对化疗是敏感的，肺手术前化疗能减少新转移瘤出现，减少转移瘤数目和体积，避免术后再次出现转移灶。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，应根据影像学疗效评价 （病灶数减少、体积变小），决定是否更换化疗药物或提早手术。
2.3 中医药治疗
化疗费用较贵，毒副反应大，中医药在该病种的研究中也有一定的发展空间。中医认为其发病机理是肾气亏虚，肾精亏损，劳倦内伤，骨髓空虚，毒邪乘虚而入，尤以寒邪热毒等邪陷肌肤，毒攻于内，伤筋蚀骨，或暴力损伤骨骼，气滞血凝，经络受阻，日久不化，蕴结成毒，耗伤阴液，腐骨蚀骼 。或是“寒湿之邪侵袭 ，痰浊蕴 阻骨骼积聚日久，以致瘀血毒邪凝滞，络道阻塞聚而成形发为骨瘤 。在这些认识上，不少中医从整体观念出发，辩证论治，以不同方剂进行了积极的尝试和探索，结果收效明显，但这些研究多是些个案或经验之谈，缺乏严谨的科研设计，很难得到规范和发展，需要更加系统的研究。
3 疗效及预后
骨肉瘤患者的长期生存率在过去30年间得到了明显提高，对于非转移的骨肉瘤患者而言 ，70%的患，者可获得长期生存；不过一旦发生转移或复发，则 5年OS（总生存，overall survival）率只有 20%左右 。随着近些年医疗技术水平的提高，手术结合化疗治疗肺转移瘤的术后5年生存率也在提高，据相关文献报道，不同病例不同治疗方案的患者的5年生存率达20% ～41%2。 有很多影响预后的因素对骨肉瘤肺转移的生存时间有影响。相关研究3表示骨肉瘤肺转移瘤切除术患者的术后生存预后与患者的性别、年龄、转移部位、转移瘤直径、无病生存期、手术方式无关，而转移瘤数目是影响预后的独立因素。不同研究 、 发现发现肿瘤的完全切除、无病生存期、较少转移瘤数目、可接受的多次切除、单侧转移是取得良好生存的重要因素，不完全的外科切除是不良的预后因素，化疗对于患者能否取得较好生存的作用无法确定。一些研究提示，肿瘤部位、化疗后的肿瘤坏死率、肿瘤最大径和年龄等因素均与骨肉瘤新辅助化疗和手术后的无转移生存 （metastasis—freesurviva1）相关 。
参考文献
[1]MEYERSP A.SCHW ARTZ C L.KRAILO M D.el al 0steosar-coma：the addition of muramyl tripe tide to chemotherapy improves overall survival-a report from the children’s oncology group[J].J Clin Oncol，2008.26（4）：633-638.
[2]刘守正，朱宝林，王勇平，等。TP/PD—ECGF与VEGF在骨 肉瘤中的表达与肺转移的关系[J].现代肿瘤医学，2010，18（6）：1192-1194.
[3]杨迪生，叶招明.骨肉瘤的远处转移[J].国外医学 ？骨科学分册，2003，24（3）：174-176.[4]吴伟铭，杨异，高宗礼，等.骨肉瘤肺转移患者的外科手术治疗及生存分析[J].中国癌症杂志 ，2012，22（10）：774-778.
[5]吴苏稼，施鑫，周光新，等.成骨肉瘤患者肺转移的临床特点[J].中国骨科临床与基础研究杂志，2011，3（4）：286-288.
[6]PETRILLIA S，DE CAMMARGO B，ODONE FV，ela1.Fifteen years experience of tile Brazilian 0steosareoma Treatment Group（BOTG）[J].J Cliu Oncol，2009，27（15s）：abstr10039.
[7]PenelN，VanGlahbeke M，Marreaud S，eta1.Testing new regiments in patients with advanced soft tissue sarcouta：analysis of pub—licatinnsfrontthelast10years.Ann On col，2011，22（6）：1266-1272.
[8]周维顺，谢长 生.略论 骨肿瘤的诊 治原 则[J].浙 江 中医学 院学报 ，1997，21（3）：10-11.
[9]龙善甫.辨证论治骨肿瘤一例 [J].华中师范大学学报 （自然科学版），1990，24（4）：531-532.
[10]LAMOURECX F.RICHARD P.WTTTRANT Y.eta1.Therapeutic relevance of osteoprotegerin gene therapy in osteosarcoma：blockade of the vicious cycle between tumor cell proliferation and bone resorption[J].Cancer Res.2007，67（15）：7308—7318.
[11]KIM S，OTTHC，WRIQHTCD，eta1.Pulmonary resection of metastatic sarcoma：prognostic factors associated with improved outcomes[J].Ann Thorac Surg，2011，92（5）：1780-1786.
[12]DEARRF，KELLYPJ，WRIGHTGM，eta1.Pulmonary metastasectomy of bone and soft tissue sarcoma in Australia：114patientsfrom1978to2008 [J].Asia Pac JClinOncol，2012，8（3）：292-302.
[13]KIM M S，LEE S Y，LEE T R，et a1.Prognostic nomogram for predicting the-5-year probability of developing metastasis after neo-adjuvant chemotherapy and definitive surgery for AJCC stage Ⅱextremity osteosarcoma[J] .Ann Oncol，2009，20（5）：955-960.