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【摘要】目的：探讨1例癫痫伴血小板降低药物过敏患者的治疗方案及药学监护思路。方法：临床药师对1.例癫痫伴血小板降低的药物过敏患者的药物治疗过程进行全程监护。结果：血小板降低分为免疫和非免疫原因并对血小板降低的癫痫治疗的药物选择，结合用药时机和停药指征发现，托吡酯治疗疗效较好，无血液系统不良反应。结论：临床药师必须培养临床与药学相结合的独立思维能力，以药物疗效为出发点，密切关注用药细节，确保治疗的安全性和有效性。
【关键词】拉莫三嗪；丙戊酸钠；托吡酯；氨酚那敏；血小板降低
【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）12-0187-02
药物的不良反应一直是抗癫痫药物治疗的安全性及有效性的重要影响因素。药物不良反应可表现在药物的使用之后，需要根据药物不良反应判断标准鉴别不良反应的发生药物。现对1例癫痫伴血小板降低的药物过敏患者的治疗案例总结如下。
1 病例资料
患者男，49岁，身高167 cm，体重68 kg，体表面积为1.807 m2。因“发作性意识不清伴四肢抽搐10余年，再发1月”于2018年6月25日神经内科门诊就诊。患者于10余年前开始无明显诱因出现发作性意识不清，伴四肢抽搐，舌咬伤，眼球上串，口吐白沫，无大小便失禁，每天最多发作约10余次。既往未规范诊治，现为求治疗门诊就诊。患者个人史，家族史无特殊；无药物、食物过敏史。体格检查：未见明显 异常。
初步诊断：癫痫。
辅助检查：（1）脑电图检查。（2）15小时视频脑电。患者查长程视频脑电图有7次临床发作，脑电图提示异常。
该患者完善辅助检查诊断为癫痫，排除禁忌症后于2018年7月9日给予丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）治疗。因患者服用丙戊酸钠缓释片后仍有癫痫发作，于2018年9月10日予以更换抗癫痫治疗方案，为丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次）。服药至2018年9月27日于神经内科复诊诉2天前出现全身皮疹，伴轻微瘙痒，体格检查：全身散在红色皮疹。临床药师考虑为拉莫三嗪引起的皮肤瘙痒副作用，建议停用拉莫三嗪片治疗，继续丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）的治疗方案。患者至药学咨询门诊就诊查因，临床药师通过对患者近期用药史详细询问，根据患者服药时间相关性，综合判断皮疹与患者三天前开始服用的抗感冒药氨酚那敏胶囊有关。建议患者至皮肤科就诊进一步查因。患者皮肤科就诊诊断为病毒性感染；过敏性皮炎；急查血常规显示超敏C反应蛋白26.93 mg/L，血小板计数25×109/L（血小板计数严重降低），嗜酸性粒细胞比例0.88%。患者诉3天前因感冒自行服用氨酚那敏胶囊，共服用5次。停用拉莫三嗪保留丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次），2018年9月29日神經内科复诊查血常规显示血小板计数47×109/L较9月27日检查结果有所上升，嗜酸性粒细胞比例65%（正常）。患者于2018年10月8日神经内科复诊诉癫痫仍有发作，常规血小板计数233.4×109/L 已经恢复正常。临床药师建议复查丙戊酸钠血药浓度以判断其药效。查得丙戊酸钠血药浓度13.50 μg/mL，超出正常血药浓度（50～100 μg/ mL）。
2 讨论
2.1 血小板降低的分析
2.1.1 血小板降低的定义
血小板（凝血细胞）是由巨核细胞产生和循环，具有7～10天的寿命。主要在肝脏中产生的血小板生成素是血小板生成的主要调节剂。正常血小板计数范围在150×109/ L～400×109/ L之间。当血小板 计数小于100×109/ L即为血小板减少[1]。
2.1.2 血小板减少的原因
血小板减少症（血小板计数低）可由许多不同的因素引起，主要会减少血小板的产生或增加血小板的破坏。从广义上讲，可分为免疫和非免疫原因。其中非免疫原因包括巨核细胞发育异常的遗传原因，骨髓浸润，肝脏疾病，感染相关和药物诱导。该患者于2018年9月10日起服用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次），至2018年9月25日因发生全身皮疹伴轻微瘙痒；于2018年9月27日患者皮肤科就诊查得血常规显示血小板计数25×109/L比正常值（125×109/L～350×109/L）明显减少。据研究显示拉莫三嗪有减少血小板的副作用[2]。鉴于未有患者开始使用抗癫痫药物之前的血小板情况作为对比，对于其2019年9月27日查得的血小板降低的结果，临床药师考虑不排除抗癫痫药物引起的非免疫原因血小板降低。
2.1.3 血小板减少的处理
根据该患者病情发展，使用抗癫痫药物丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪（25 mg，每日1次）发生全身皮疹，血常规显示血小板严重减少至25×109/L。根据指南[3]，拉莫三嗪有引起血小板减少的不良反应危险因素，临床药师建议予以停用拉莫三嗪以排除该药引起血小板降低的潜在风险。
2.2 引起皮疹的分析
根据指南[3]，医生判断患者癫痫发作类型属于全面发作形式，在使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）单药治疗时症状仍有发作，故联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次）治疗给药。结合指引 [4]，拉莫三嗪合用丙戊酸是拉莫三嗪发生皮肤不良反应的危险因素，皮肤反应一般发生在初次给药后第2～8周，结合该患者使用此两药联合时间是15天。综合以上临床药师建议停用拉莫三嗪片。临床药师根据专家共识[5]以及药物超敏综合征诊断标准，并结合该患者心肌酶四项无显示心肌损害，N末端脑钠肽前体无异常，白细胞未有升高，考虑患者不属于典型或者非典型的药物超敏综合征。另因为患者有服用氨酚那敏胶囊抗感冒，临床药师根据共识[6]，其成分为对乙酰氨基酚和氯苯那敏，该药有引起皮疹的不良反应。患者的皮疹发生时间在服用氨酚那敏两天后，故临床药师考虑不排除是该药引起的皮疹不良反应。建议患者立即停止该药的使用。 2.3 血小板减少癫痫的治疗
药物选择。患者癫痫发作形式为全面强直发作类型。明确丙戊酸是全面强直发作患者的一线药物治疗。鉴于该患者使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）后患者仍有发作，医生添加拉莫三嗪联合使用，后患者癫痫症状得以控制。然该患者出现过敏性皮炎，血小板降低，根据研究[7]，拉莫三嗪有引起皮疹的危险因素；同时据研究显示[8]，拉莫三嗪有很高的药物诱导超敏综合征不良反应，故停用拉莫三嗪。停用拉莫三嗪两天后复查血常规显示血小板呈上升趋势。患者神经内科复诊诉在使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）期间癫痫症状控制不佳，临床药师建议予以查丙戊酸钠血药浓度分析评估药物疗效[9]。查得丙戊酸钠血药浓度显示为134.5 μg/ mL超出正常范围50～100 μg/mL的丙戊酸钠正常血药浓度范围。
对于癫痫患者丙戊酸钠的血药浓度监测是临床上调整给药方案的主要依据之一，故临床药师建议予减少丙戊酸钠缓释片剂量至（500 mg，每日1次），并密切关注患者肝肾功能。该患者属于癫痫全面强直发病类型。据研究[10]，托吡酯是一种新型广谱抗癫痫药，对难治性癫痫效果好，无血液系统不良反应。综合以上因素，结合指南 [3]临床药师建议给予联用托吡酯（25 mg，每日1次）控制癫痫症状。
3 总结
该患者为抗癫痫同时合并抗感冒药物使用，期间出现血小板严重降低及全身皮疹的不良反应。治疗期间给予停用影响血小板的药物拉莫三嗪，停用导致患者机体过敏的可疑药物氨酚那敏。根据该患者的抗癫痫控制不佳，给予丙戊酸钠缓释片联合托吡酯片用以抗癫痫治疗，联合用药后患者癫痫症状得以控制。在患者治疗过程中临床药师密切关注不良反应，及时给予用药建议，最终患者病情得以有效控制。本案例体现出临床药师必须培养临床与药学相结合的独立思维能力，以药物疗效为出发点，密切关注用药细节，警惕药物不良反应，保证用药的安全、有效。
参考文献
[1] Cooper N，Radia D.Thrombocytopenia[J].Medicine，2017，45（4）221-224.
[2] Okur M，Kaya A， aksen H，et al.Lamotrigine-associated thrombocytopenia and leucopenia[J].J Emerg Med，2012，42（5）：584-585.
[3] 中國抗癫痫协会.临床诊疗指南·癫痫病分册（2015修订版）[M].北京：人民卫生出版社，2015.
[4] 尚德为，温预关，王占璋. 拉莫三嗪个体化给药临床药师指引[J]. 今日药学，2016（4）：217-224.
[5] 中国医师协会皮肤科医师分会.变态反应性疾病专业委员会《药物超敏反应综合征诊治专家共识》[J].中华皮肤科杂志.2018，51（11）：787-790.
[6] 中国医师协会呼吸医师分会，中国医师协会急诊医师分会.（普通感冒规范诊治的专家共识[J].中华内科杂志，2012，5（4）：330-333.
[7] Li W，Wang J，Lin H，et al.HLA-A24：02 associated with lamotrigineinduced cutaneous adverse drug reactions：A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine，2020，99（52）：e23929.
[8] Watanabe H. Recent Advances in Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. J Immunol Res，2018（11）：1-10.
[9] 李烈权.丙戊酸钠治疗癫痫的血药浓度监测与分析[J].中国临床药理学杂志，2013，29（8）：631-632.
[10] 孟曙庆，张洪.难治性癫痫的治疗进展[J].中华临床医师杂志（电子版）2013（15）：7115-7119.
【关键词】拉莫三嗪；丙戊酸钠；托吡酯；氨酚那敏；血小板降低
【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）12-0187-02
药物的不良反应一直是抗癫痫药物治疗的安全性及有效性的重要影响因素。药物不良反应可表现在药物的使用之后，需要根据药物不良反应判断标准鉴别不良反应的发生药物。现对1例癫痫伴血小板降低的药物过敏患者的治疗案例总结如下。
1 病例资料
患者男，49岁，身高167 cm，体重68 kg，体表面积为1.807 m2。因“发作性意识不清伴四肢抽搐10余年，再发1月”于2018年6月25日神经内科门诊就诊。患者于10余年前开始无明显诱因出现发作性意识不清，伴四肢抽搐，舌咬伤，眼球上串，口吐白沫，无大小便失禁，每天最多发作约10余次。既往未规范诊治，现为求治疗门诊就诊。患者个人史，家族史无特殊；无药物、食物过敏史。体格检查：未见明显 异常。
初步诊断：癫痫。
辅助检查：（1）脑电图检查。（2）15小时视频脑电。患者查长程视频脑电图有7次临床发作，脑电图提示异常。
该患者完善辅助检查诊断为癫痫，排除禁忌症后于2018年7月9日给予丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）治疗。因患者服用丙戊酸钠缓释片后仍有癫痫发作，于2018年9月10日予以更换抗癫痫治疗方案，为丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次）。服药至2018年9月27日于神经内科复诊诉2天前出现全身皮疹，伴轻微瘙痒，体格检查：全身散在红色皮疹。临床药师考虑为拉莫三嗪引起的皮肤瘙痒副作用，建议停用拉莫三嗪片治疗，继续丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）的治疗方案。患者至药学咨询门诊就诊查因，临床药师通过对患者近期用药史详细询问，根据患者服药时间相关性，综合判断皮疹与患者三天前开始服用的抗感冒药氨酚那敏胶囊有关。建议患者至皮肤科就诊进一步查因。患者皮肤科就诊诊断为病毒性感染；过敏性皮炎；急查血常规显示超敏C反应蛋白26.93 mg/L，血小板计数25×109/L（血小板计数严重降低），嗜酸性粒细胞比例0.88%。患者诉3天前因感冒自行服用氨酚那敏胶囊，共服用5次。停用拉莫三嗪保留丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次），2018年9月29日神經内科复诊查血常规显示血小板计数47×109/L较9月27日检查结果有所上升，嗜酸性粒细胞比例65%（正常）。患者于2018年10月8日神经内科复诊诉癫痫仍有发作，常规血小板计数233.4×109/L 已经恢复正常。临床药师建议复查丙戊酸钠血药浓度以判断其药效。查得丙戊酸钠血药浓度13.50 μg/mL，超出正常血药浓度（50～100 μg/ mL）。
2 讨论
2.1 血小板降低的分析
2.1.1 血小板降低的定义
血小板（凝血细胞）是由巨核细胞产生和循环，具有7～10天的寿命。主要在肝脏中产生的血小板生成素是血小板生成的主要调节剂。正常血小板计数范围在150×109/ L～400×109/ L之间。当血小板 计数小于100×109/ L即为血小板减少[1]。
2.1.2 血小板减少的原因
血小板减少症（血小板计数低）可由许多不同的因素引起，主要会减少血小板的产生或增加血小板的破坏。从广义上讲，可分为免疫和非免疫原因。其中非免疫原因包括巨核细胞发育异常的遗传原因，骨髓浸润，肝脏疾病，感染相关和药物诱导。该患者于2018年9月10日起服用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次），至2018年9月25日因发生全身皮疹伴轻微瘙痒；于2018年9月27日患者皮肤科就诊查得血常规显示血小板计数25×109/L比正常值（125×109/L～350×109/L）明显减少。据研究显示拉莫三嗪有减少血小板的副作用[2]。鉴于未有患者开始使用抗癫痫药物之前的血小板情况作为对比，对于其2019年9月27日查得的血小板降低的结果，临床药师考虑不排除抗癫痫药物引起的非免疫原因血小板降低。
2.1.3 血小板减少的处理
根据该患者病情发展，使用抗癫痫药物丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）联合拉莫三嗪（25 mg，每日1次）发生全身皮疹，血常规显示血小板严重减少至25×109/L。根据指南[3]，拉莫三嗪有引起血小板减少的不良反应危险因素，临床药师建议予以停用拉莫三嗪以排除该药引起血小板降低的潜在风险。
2.2 引起皮疹的分析
根据指南[3]，医生判断患者癫痫发作类型属于全面发作形式，在使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）单药治疗时症状仍有发作，故联合拉莫三嗪片（25 mg，每日1次）治疗给药。结合指引 [4]，拉莫三嗪合用丙戊酸是拉莫三嗪发生皮肤不良反应的危险因素，皮肤反应一般发生在初次给药后第2～8周，结合该患者使用此两药联合时间是15天。综合以上临床药师建议停用拉莫三嗪片。临床药师根据专家共识[5]以及药物超敏综合征诊断标准，并结合该患者心肌酶四项无显示心肌损害，N末端脑钠肽前体无异常，白细胞未有升高，考虑患者不属于典型或者非典型的药物超敏综合征。另因为患者有服用氨酚那敏胶囊抗感冒，临床药师根据共识[6]，其成分为对乙酰氨基酚和氯苯那敏，该药有引起皮疹的不良反应。患者的皮疹发生时间在服用氨酚那敏两天后，故临床药师考虑不排除是该药引起的皮疹不良反应。建议患者立即停止该药的使用。 2.3 血小板减少癫痫的治疗
药物选择。患者癫痫发作形式为全面强直发作类型。明确丙戊酸是全面强直发作患者的一线药物治疗。鉴于该患者使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）后患者仍有发作，医生添加拉莫三嗪联合使用，后患者癫痫症状得以控制。然该患者出现过敏性皮炎，血小板降低，根据研究[7]，拉莫三嗪有引起皮疹的危险因素；同时据研究显示[8]，拉莫三嗪有很高的药物诱导超敏综合征不良反应，故停用拉莫三嗪。停用拉莫三嗪两天后复查血常规显示血小板呈上升趋势。患者神经内科复诊诉在使用丙戊酸钠缓释片（500 mg，每日2次）期间癫痫症状控制不佳，临床药师建议予以查丙戊酸钠血药浓度分析评估药物疗效[9]。查得丙戊酸钠血药浓度显示为134.5 μg/ mL超出正常范围50～100 μg/mL的丙戊酸钠正常血药浓度范围。
对于癫痫患者丙戊酸钠的血药浓度监测是临床上调整给药方案的主要依据之一，故临床药师建议予减少丙戊酸钠缓释片剂量至（500 mg，每日1次），并密切关注患者肝肾功能。该患者属于癫痫全面强直发病类型。据研究[10]，托吡酯是一种新型广谱抗癫痫药，对难治性癫痫效果好，无血液系统不良反应。综合以上因素，结合指南 [3]临床药师建议给予联用托吡酯（25 mg，每日1次）控制癫痫症状。
3 总结
该患者为抗癫痫同时合并抗感冒药物使用，期间出现血小板严重降低及全身皮疹的不良反应。治疗期间给予停用影响血小板的药物拉莫三嗪，停用导致患者机体过敏的可疑药物氨酚那敏。根据该患者的抗癫痫控制不佳，给予丙戊酸钠缓释片联合托吡酯片用以抗癫痫治疗，联合用药后患者癫痫症状得以控制。在患者治疗过程中临床药师密切关注不良反应，及时给予用药建议，最终患者病情得以有效控制。本案例体现出临床药师必须培养临床与药学相结合的独立思维能力，以药物疗效为出发点，密切关注用药细节，警惕药物不良反应，保证用药的安全、有效。
参考文献
[1] Cooper N，Radia D.Thrombocytopenia[J].Medicine，2017，45（4）221-224.
[2] Okur M，Kaya A， aksen H，et al.Lamotrigine-associated thrombocytopenia and leucopenia[J].J Emerg Med，2012，42（5）：584-585.
[3] 中國抗癫痫协会.临床诊疗指南·癫痫病分册（2015修订版）[M].北京：人民卫生出版社，2015.
[4] 尚德为，温预关，王占璋. 拉莫三嗪个体化给药临床药师指引[J]. 今日药学，2016（4）：217-224.
[5] 中国医师协会皮肤科医师分会.变态反应性疾病专业委员会《药物超敏反应综合征诊治专家共识》[J].中华皮肤科杂志.2018，51（11）：787-790.
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[7] Li W，Wang J，Lin H，et al.HLA-A24：02 associated with lamotrigineinduced cutaneous adverse drug reactions：A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine，2020，99（52）：e23929.
[8] Watanabe H. Recent Advances in Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. J Immunol Res，2018（11）：1-10.
[9] 李烈权.丙戊酸钠治疗癫痫的血药浓度监测与分析[J].中国临床药理学杂志，2013，29（8）：631-632.
[10] 孟曙庆，张洪.难治性癫痫的治疗进展[J].中华临床医师杂志（电子版）2013（15）：7115-7119.