【摘 要】
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4-氨基-3-氟苯酚（2）和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（3）经亲核取代反应制得4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4）；4与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（5）缩合得4-[4-[[[4-氯-3-（三氟甲基）苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6）；6再用丙酮/水重结晶制得瑞戈非尼（1），其结构经1H NMR、 13C NMR、 MS（ESI
【基金项目】
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国家“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09401006）；
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4-氨基-3-氟苯酚（2）和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（3）经亲核取代反应制得4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（4）；4与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯（5）缩合得4-[4-[[[4-氯-3-（三氟甲基）苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6）；6再用丙酮/水重结晶制得瑞戈非尼（1），其结构经1H NMR、 13C NMR、 MS（ESI）和元素分析确证，晶型与原研一致。按优化后的合成工艺进行公斤级规模放大，产品总收率48.5%（以3计），纯度99.86%。
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