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【摘 要】 非小细胞肺癌是肺癌的一种，其发病率约占肺癌的80%，死亡率较高。临床上多采用化疗方法对非小细胞肺癌进行治疗，可在一定程度上延长患者的生存期限，但在近年来非小细胞肺癌患者的癌组织逐渐对化疗药物产生耐药性，导致化疗效果并不十分理想。随着临床对免疫系统与肿瘤的研究不断深入，免疫治疗逐步进入人们的视线，其中T细胞是最为重要的免疫系统细胞之一，参与到抗肿瘤细胞的免疫应答过程中，并取得了较为显著的进展。本文就T细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的作用机制进行阐述和分析。
【关键词】 非小细胞肺癌 T细胞 免疫治疗 研究进展
肺癌属于全球范围内的常见恶性肿瘤，其致死人数在我国城市人口恶性肿瘤导致死亡的例数中高居首位，而其全球范围内每年新发病例人数和死亡人数分别为180万、160万，高居恶性肿瘤发病率及死亡率的首位，这种形势还正随着空气污染问题的加重而更加严峻[1]。非小细胞肺癌是一种最常见的肺癌类型，在肺癌中所占比例约为80%，多为鳞癌、腺癌以及大细胞癌，相比于小细胞肺癌，非小细胞肺癌的癌细胞生长速度较为缓慢，其癌细胞发生扩散和转移往往处于肿瘤中晚期，但由于非小细胞肺癌的早期临床症状不具有典型性，多为胸痛、咳痰、咳嗽、低热等，到晚期才出现典型的临床症状，如呼吸严重受限、咳嗽剧烈、咯血，故约有75%的非小细胞肺癌患者到中晚期才得到确诊，患者的存活时间较短，5年存活率较低[2]，因此，如何有效治疗非小细胞肺癌是临床肿瘤研究方面的重要课题。化疗是当前非小细胞肺癌的最主要治疗方法，但由于化疗药物的耐药性逐渐增多，导致这种疗法的疗效受到影响。上个世纪九十年代起，临床上关于免疫系统与肿瘤相关机制的研究不断深入，免疫治疗逐步被应用于临床，其中T细胞属于最常见的免疫细胞之一，其直接或间接参与到了抗肿瘤细胞的免疫应答中，且发挥了显著的作用[3]。本文就T细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展进行分析，分别从多种参与抗肿瘤免疫应答的T细胞进行阐述，并做如下综述。
1 自然杀伤T细胞
自然杀伤T细胞（Nature Killer T Cells，NKT）是一种常见的免疫T细胞，临床上多认为其直接来源于骨髓，且在骨髓微环境中发育成熟，主要分布于外周血液中，部分淋巴结或骨髓中也存在NKT细胞的阳性表达。NKT细胞具有双向免疫调节作用，既能够对免疫反应起到增强作用，又能对免疫反应进行有效抑制，多被用于抗肿瘤治疗、抗感染治疗、自身免疫性疾病治疗以及移植耐受治疗中。NKT细胞含有T细胞分化抗原，具有促使高水平细胞因子迅速生成的能力，人體中的NKT细胞能够通过Vα24-Jα8基因片段对α半乳糖神经酰胺等脂类抗原进行有效识别，从而对人体固有的免疫反应起到重要作用，同时，由于NKT细胞中具有白细胞介素2（IL-2）亲和性受体，经IL-2刺激后可起到增殖作用，在短时间内生成大量的干扰素γ（IFN-γ），从而对免疫应答进行诱导，增强机体免疫系统的抗肿瘤能力。有研究报道指出，肺癌患者的癌组织中NKT细胞表达水平较癌旁组织明显更高，且NKT细胞的数量及活性对肺癌患者的预后存在显著的影响，通常情况下，机体内NKT细胞数量较少且活性较差的肺癌患者其预后效果较差，死亡风险高[4]。
2 γδT细胞
γδ T细胞是一种具有固有免疫功能的T细胞，其细胞表面T细胞受体主要为γ链、δ链，该种免疫细胞能够有效促使机体内IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的生成，在肿瘤早期迅速引起机体抗肿瘤免疫应答，同时，还能有效分泌出穿孔素和颗粒酶，对肿瘤细胞的凋亡起到直接诱导作用。临床上通过多项临床研究试验证实了γδ T细胞在肺癌中的有效性和安全性，其中临床使用最多的γδ T细胞为Vγ9δ2 T细胞，能够对纯化蛋白衍生物进行处理，诱导CD8+细胞的生长，从而有效提高机体的免疫应答机制，尽可能延缓肺癌进展[5]。
3 细胞毒性T淋巴细胞
细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte Cells，CTL）是一种主要的人体抗肿瘤免疫细胞，其表面T细胞受体主要为α链、β链，因此，这种免疫细胞又被称为CD8+αβ T细胞。CTL细胞具有一定的主要组织相容性复合体限制性，能够通过对肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体分子进行有效识别，激活肿瘤相关抗原，从而促使穿孔素、颗粒酶得以大量释放，有效溶解肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡，同时，CTL细胞还能有效传递肿瘤细胞自杀相关因子配体的凋亡信号，诱导肿瘤细胞的凋亡[6]。通常情况下，非小细胞肺癌患者机体内的主要组织相容性复合体分子表达水平降低，CTL细胞受到影响而导致其对肿瘤细胞凋亡的诱导作用减弱，故临床可通过上调主要组织相容性复合体分子的表达水平，来达到消除肿瘤细胞的免疫逃逸作用，有效杀灭肿瘤细胞。
4 淋巴因子激活杀伤细胞
淋巴因子激活杀伤细胞（Lymphokine activated Killer Cells，LAK）是一种非特异性的免疫杀伤T细胞，主要是通过外周血液单个核细胞体外培养得到，LAK细胞能够对NKT细胞和CTL细胞作用失效的肿瘤细胞进行杀灭。在朱江、陈桂明[7]的临床研究报道中，采用LAK细胞与IL-2对非小细胞肺癌手术后残余患者进行免疫治疗，可提高非小细胞肺癌患者的近期疗效和远期生存率，证实了LAK细胞在非小细胞肺癌中的显著作用，但LAK细胞应用于临床时需要与IL-2联合给药，才能保证疗效，而在联合给药过程中，由于IL-2的剂量较大，容易引发一系列的不良反应，限制了LAK细胞在非小细胞肺癌中的临床应用。
5 细胞因子诱导杀伤细胞
细胞因子诱导杀伤细胞（Cytokine-induced Killer Cells，CIK）是经过多种免疫细胞因子诱导人外周血单核细胞，使其快速分化生成的肿瘤杀伤活性细胞。CIK细胞的出现是临床上过继性免疫疗法的重要转折点，该细胞的增殖速度较快，具有较强的肿瘤杀伤活性，可对多种肿瘤细胞进行杀灭，且其不良不良较小[8-9]。CIK细胞主要是通过直接溶解靶细胞或诱导靶细胞中自杀相关因子配体表达水平上调，从而有效发挥抗肿瘤的效果[10]。临床上关于非小细胞肺癌患者的免疫治疗主要采用的T细胞就是CIK细胞，关于这方面的研究报道较多，充分证实了CIK细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的重要作用，在薛鸣、郭明坤[11]的临床研究中，采用CIK细胞联合IL-2治疗的非小细胞肺癌患者其免疫功能和生命质量均得到有效改善，且不良反应轻微；而在李捷、杨荣跃、李付广等人[12]采用CIK细胞对61例非小细胞肺癌中晚期患者进行了免疫治疗，研究发现，CIK细胞治疗组患者的临床总有效率、疾病控制率以及免疫功能均优于常规化疗组。但目前临床上尚未推广普及CIK治疗，这主要是因为CIK无法批量生产，成本高昂。 6 小结
T细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的疗效取得初步进展，但总体上而言，仍存在一定的局限性，受到生产规模、成本的限制，临床上应就非小细胞肺癌的免疫治疗进行更加深入的研究，以更好地优化T细胞免疫疗法的治疗方案。
参考文献
[1]王琦，任秀宝，蒋敬庭等.肺癌免疫细胞治疗临床转化的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（3）：375-380.
[2]陈影，杜向慧.非小细胞肺癌免疫治疗临床新进展[J].医学研究杂志，2015，44（5）：12-15.
[3]程森森，马原，宋宝（综述）等.非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战[J].中国肿瘤临床，2015，31（20）：1031-1036.
[4]任林广，张健，徐广伟等.肺癌患者外周血T细胞亚群与NK、NKT细胞检测的临床意义[J].中国实验诊断學，2013，17（10）：1873-1874.
[5]孙泽辉，张彦.非小细胞肺癌的化疗联合免疫治疗中树突状细胞与自然杀伤细胞间对话调控的机制研究[J].临床肺科杂志，2016，21（6）：1089-1092.
[6]魏晓芳，赵鹏，孙伟红等.自体DC-CIK联合CTL治疗晚期非小细胞肺癌临床效果观察[J].社区医学杂志，2015，13（13）：1-5.
[7]朱江，陈桂明.放化疗联合IL-2/LAK治疗局部晚期NSCLC术后残余的临床研究[J].实用肿瘤杂志，2015，30（3）：252-255.
[8]张慧颖，高全立.非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].国际免疫学杂志，2014，37（3）：218-222.
[9]李登瑞，杨永辉，李辉等.异基因半相合CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌临床分析[J].实用肿瘤杂志，2015，30（6）：506-509.
[10]温彦斐，毕经旺.非小细胞肺癌过继细胞免疫治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学，2016，24（10）：1671-1676.
[11]薛鸣，郭明坤.CIK细胞联合白细胞介素-2对非小细胞肺癌患者免疫功能及生命质量的影响[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（2）：88-90.
[12]李捷，杨荣跃，李付广等.CIK细胞免疫治疗在中晚期非小细胞肺癌中的应用[J].国际医药卫生导报，2015，21（18）：2663-2665.
【关键词】 非小细胞肺癌 T细胞 免疫治疗 研究进展
肺癌属于全球范围内的常见恶性肿瘤，其致死人数在我国城市人口恶性肿瘤导致死亡的例数中高居首位，而其全球范围内每年新发病例人数和死亡人数分别为180万、160万，高居恶性肿瘤发病率及死亡率的首位，这种形势还正随着空气污染问题的加重而更加严峻[1]。非小细胞肺癌是一种最常见的肺癌类型，在肺癌中所占比例约为80%，多为鳞癌、腺癌以及大细胞癌，相比于小细胞肺癌，非小细胞肺癌的癌细胞生长速度较为缓慢，其癌细胞发生扩散和转移往往处于肿瘤中晚期，但由于非小细胞肺癌的早期临床症状不具有典型性，多为胸痛、咳痰、咳嗽、低热等，到晚期才出现典型的临床症状，如呼吸严重受限、咳嗽剧烈、咯血，故约有75%的非小细胞肺癌患者到中晚期才得到确诊，患者的存活时间较短，5年存活率较低[2]，因此，如何有效治疗非小细胞肺癌是临床肿瘤研究方面的重要课题。化疗是当前非小细胞肺癌的最主要治疗方法，但由于化疗药物的耐药性逐渐增多，导致这种疗法的疗效受到影响。上个世纪九十年代起，临床上关于免疫系统与肿瘤相关机制的研究不断深入，免疫治疗逐步被应用于临床，其中T细胞属于最常见的免疫细胞之一，其直接或间接参与到了抗肿瘤细胞的免疫应答中，且发挥了显著的作用[3]。本文就T细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展进行分析，分别从多种参与抗肿瘤免疫应答的T细胞进行阐述，并做如下综述。
1 自然杀伤T细胞
自然杀伤T细胞（Nature Killer T Cells，NKT）是一种常见的免疫T细胞，临床上多认为其直接来源于骨髓，且在骨髓微环境中发育成熟，主要分布于外周血液中，部分淋巴结或骨髓中也存在NKT细胞的阳性表达。NKT细胞具有双向免疫调节作用，既能够对免疫反应起到增强作用，又能对免疫反应进行有效抑制，多被用于抗肿瘤治疗、抗感染治疗、自身免疫性疾病治疗以及移植耐受治疗中。NKT细胞含有T细胞分化抗原，具有促使高水平细胞因子迅速生成的能力，人體中的NKT细胞能够通过Vα24-Jα8基因片段对α半乳糖神经酰胺等脂类抗原进行有效识别，从而对人体固有的免疫反应起到重要作用，同时，由于NKT细胞中具有白细胞介素2（IL-2）亲和性受体，经IL-2刺激后可起到增殖作用，在短时间内生成大量的干扰素γ（IFN-γ），从而对免疫应答进行诱导，增强机体免疫系统的抗肿瘤能力。有研究报道指出，肺癌患者的癌组织中NKT细胞表达水平较癌旁组织明显更高，且NKT细胞的数量及活性对肺癌患者的预后存在显著的影响，通常情况下，机体内NKT细胞数量较少且活性较差的肺癌患者其预后效果较差，死亡风险高[4]。
2 γδT细胞
γδ T细胞是一种具有固有免疫功能的T细胞，其细胞表面T细胞受体主要为γ链、δ链，该种免疫细胞能够有效促使机体内IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的生成，在肿瘤早期迅速引起机体抗肿瘤免疫应答，同时，还能有效分泌出穿孔素和颗粒酶，对肿瘤细胞的凋亡起到直接诱导作用。临床上通过多项临床研究试验证实了γδ T细胞在肺癌中的有效性和安全性，其中临床使用最多的γδ T细胞为Vγ9δ2 T细胞，能够对纯化蛋白衍生物进行处理，诱导CD8+细胞的生长，从而有效提高机体的免疫应答机制，尽可能延缓肺癌进展[5]。
3 细胞毒性T淋巴细胞
细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte Cells，CTL）是一种主要的人体抗肿瘤免疫细胞，其表面T细胞受体主要为α链、β链，因此，这种免疫细胞又被称为CD8+αβ T细胞。CTL细胞具有一定的主要组织相容性复合体限制性，能够通过对肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体分子进行有效识别，激活肿瘤相关抗原，从而促使穿孔素、颗粒酶得以大量释放，有效溶解肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡，同时，CTL细胞还能有效传递肿瘤细胞自杀相关因子配体的凋亡信号，诱导肿瘤细胞的凋亡[6]。通常情况下，非小细胞肺癌患者机体内的主要组织相容性复合体分子表达水平降低，CTL细胞受到影响而导致其对肿瘤细胞凋亡的诱导作用减弱，故临床可通过上调主要组织相容性复合体分子的表达水平，来达到消除肿瘤细胞的免疫逃逸作用，有效杀灭肿瘤细胞。
4 淋巴因子激活杀伤细胞
淋巴因子激活杀伤细胞（Lymphokine activated Killer Cells，LAK）是一种非特异性的免疫杀伤T细胞，主要是通过外周血液单个核细胞体外培养得到，LAK细胞能够对NKT细胞和CTL细胞作用失效的肿瘤细胞进行杀灭。在朱江、陈桂明[7]的临床研究报道中，采用LAK细胞与IL-2对非小细胞肺癌手术后残余患者进行免疫治疗，可提高非小细胞肺癌患者的近期疗效和远期生存率，证实了LAK细胞在非小细胞肺癌中的显著作用，但LAK细胞应用于临床时需要与IL-2联合给药，才能保证疗效，而在联合给药过程中，由于IL-2的剂量较大，容易引发一系列的不良反应，限制了LAK细胞在非小细胞肺癌中的临床应用。
5 细胞因子诱导杀伤细胞
细胞因子诱导杀伤细胞（Cytokine-induced Killer Cells，CIK）是经过多种免疫细胞因子诱导人外周血单核细胞，使其快速分化生成的肿瘤杀伤活性细胞。CIK细胞的出现是临床上过继性免疫疗法的重要转折点，该细胞的增殖速度较快，具有较强的肿瘤杀伤活性，可对多种肿瘤细胞进行杀灭，且其不良不良较小[8-9]。CIK细胞主要是通过直接溶解靶细胞或诱导靶细胞中自杀相关因子配体表达水平上调，从而有效发挥抗肿瘤的效果[10]。临床上关于非小细胞肺癌患者的免疫治疗主要采用的T细胞就是CIK细胞，关于这方面的研究报道较多，充分证实了CIK细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的重要作用，在薛鸣、郭明坤[11]的临床研究中，采用CIK细胞联合IL-2治疗的非小细胞肺癌患者其免疫功能和生命质量均得到有效改善，且不良反应轻微；而在李捷、杨荣跃、李付广等人[12]采用CIK细胞对61例非小细胞肺癌中晚期患者进行了免疫治疗，研究发现，CIK细胞治疗组患者的临床总有效率、疾病控制率以及免疫功能均优于常规化疗组。但目前临床上尚未推广普及CIK治疗，这主要是因为CIK无法批量生产，成本高昂。 6 小结
T细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的疗效取得初步进展，但总体上而言，仍存在一定的局限性，受到生产规模、成本的限制，临床上应就非小细胞肺癌的免疫治疗进行更加深入的研究，以更好地优化T细胞免疫疗法的治疗方案。
参考文献
[1]王琦，任秀宝，蒋敬庭等.肺癌免疫细胞治疗临床转化的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（3）：375-380.
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[3]程森森，马原，宋宝（综述）等.非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战[J].中国肿瘤临床，2015，31（20）：1031-1036.
[4]任林广，张健，徐广伟等.肺癌患者外周血T细胞亚群与NK、NKT细胞检测的临床意义[J].中国实验诊断學，2013，17（10）：1873-1874.
[5]孙泽辉，张彦.非小细胞肺癌的化疗联合免疫治疗中树突状细胞与自然杀伤细胞间对话调控的机制研究[J].临床肺科杂志，2016，21（6）：1089-1092.
[6]魏晓芳，赵鹏，孙伟红等.自体DC-CIK联合CTL治疗晚期非小细胞肺癌临床效果观察[J].社区医学杂志，2015，13（13）：1-5.
[7]朱江，陈桂明.放化疗联合IL-2/LAK治疗局部晚期NSCLC术后残余的临床研究[J].实用肿瘤杂志，2015，30（3）：252-255.
[8]张慧颖，高全立.非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].国际免疫学杂志，2014，37（3）：218-222.
[9]李登瑞，杨永辉，李辉等.异基因半相合CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌临床分析[J].实用肿瘤杂志，2015，30（6）：506-509.
[10]温彦斐，毕经旺.非小细胞肺癌过继细胞免疫治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学，2016，24（10）：1671-1676.
[11]薛鸣，郭明坤.CIK细胞联合白细胞介素-2对非小细胞肺癌患者免疫功能及生命质量的影响[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（2）：88-90.
[12]李捷，杨荣跃，李付广等.CIK细胞免疫治疗在中晚期非小细胞肺癌中的应用[J].国际医药卫生导报，2015，21（18）：2663-2665.