【摘 要】
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精准医学将普适的常规治疗传统变革为个体化的靶向治疗方案,根据每个患者的分子背景（包括生物标志物）来指导靶向治疗。随着多组学领域设备和技术的发展成熟,涌现出许多包含多个组学集成分析的研究。这样的研究往往涉及数据量巨大,而机器学习的方法拥有强大的处理和理解数据的能力,能够识别出数据的复杂模式从而对新案例进行分类或预测,机器学习已成为公认的精准医学强有力的帮手。其中,以人工神经网络模型为主要工具的深度学
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精准医学将普适的常规治疗传统变革为个体化的靶向治疗方案,根据每个患者的分子背景（包括生物标志物）来指导靶向治疗。随着多组学领域设备和技术的发展成熟,涌现出许多包含多个组学集成分析的研究。这样的研究往往涉及数据量巨大,而机器学习的方法拥有强大的处理和理解数据的能力,能够识别出数据的复杂模式从而对新案例进行分类或预测,机器学习已成为公认的精准医学强有力的帮手。其中,以人工神经网络模型为主要工具的深度学习技术可以对目标函数进行有效模拟,理论上只要有足够的训练数据和神经元数量,一个三层的神经网络即可以逼近任意的复杂函数。在临床上,基于神经网络的深度学习技术主要基于X-ray、CT等图像信息应用于疾病诊断领域,而利用多组学进行建模的研究还严重缺乏,浪费了庞大的数据库资源。本文分别以新型冠状病毒病（Coronavirus disease 2019,COVID-19）和炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases,IBD）为建模对象,针对当前最棘手的临床问题,将样本分层建模,构建出了数个仅需要极少生物标志物即可精准预测目标标签的模型。（1）在第一章中,基于COVID-19已在中国、美国、印度、日本等全世界各国迅速蔓延的背景。我们将深度学习的人工智能技术应用于COVID-19的诊断及预测,其应用主要是对COVID-19患者的疾病诊断、重症分型、预后预测的无创诊断工作中。目前,临床上对新冠的诊断主要通过鼻咽拭子采样对是否新冠进行确诊。然而,现有医疗技术无法从普通的血常规检测和其他临床指标中判断未来疾病的走向,面对新冠确诊后的这一系列问题,我们希望通过深度学习建模得到血液生物标志物,在确诊早期给予患者正确的预判,合理分配医疗资源,提高患者生存率。整个研究的思路是,我们通过血液检测技术,得到DNA下游事件——蛋白组和代谢组的重要信息,通过高维组学的特征工程筛选,优化模型参数,得到与目标分类契合的关键特征,获得高准确率的、可直接应用于临床一线的4个深度学习模型。本次研究用到的多组学数据包括个体临床数据,蛋白组和代谢组,94人的总人群。模型1中,我们使用79个样本（health:non-COVID:COVID=16:22:41）,从607个特征中筛选出7个生物标志物,测试集预测准确率100%。模型2中,我们使用32个新冠样本（non-severe:severe=24:8）,从418个特征中选出4个生物标志物,测试集预测准确率100%。模型3中,纳入12例新冠重症患者,将613个总特征降维到12个,模型拟合优度0.9981。模型4中,纳入23个顺利出院的新冠患者,及16个健康人作为对照,共39人,613个特征,使用8个生物标志物达到0.9532的预测效果。（2）第二章的内容中,我们将基于人工神经网络的深度学习技术应用于炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）的无创诊断。IBD主要分为克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）两个类型。目前,IBD的鉴别诊断严重依赖于胃肠镜及活检组织病理学检测等有创检测方式,给患者带来极大的不便和痛苦,不利于早期诊断及治疗后定期检测工作的开展。本项目中,我们通过收集整理已有数据库信息,获得来自健康人、CD及UC组共计100人、299个粪便样本的个体化、多组学检测数据,包括宏基因组、宏转录组、蛋白质组、代谢组等。通过使用多种特征工程手段,本项目对六个组学共计155228个特征筛选评价后,获得111个特征,形成最优特征组合,其中包括宏转录组及代谢组。进而,我们使用基于神经网络的深度学习技术,建立了健康、UC、CD三分类的诊断模型,测试集曲线下方面积（Area Under Curve,AUC）达到0.8280。为了更准确地对特定人群建立个体化诊断模型,提高准确率,本项目纳入分层建模的概念,对所纳入人群进行自我评价分层,分别建模评估模型性能。结果表明,在自我评价为“VERY WELL”的人群中,我们使用59个特征获得了0.8503的AUC。在自我评估为“SLIGHTLY BELOW PAR”的人群中,我们使用22个特征获得了0.8355的AUC。最后筛选得到的特征仅包括代谢组和宏转录组特征。通过Wilcoxon秩和检验,我们发现与NON-IBD相比,UC和CD中的许多生物标志物均显著上调,包括C18n＿QI6575、HILn＿QI3904、HILn＿QI3222及C18n＿QI382等。同时,与UC相比,CD中的表达被一定程度抑制,这可能暗示CD中存在代偿效应。
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