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葡萄糖是维持生命活动的主要能源物质之一，葡萄糖代谢是生物体内最主要的代谢途径。在氧气充足的条件下，正常细胞通常采用有氧代谢的方式通过三羧酸循环将葡萄糖氧化磷酸化产生32分子的ATP以维持细胞的正常功能运转。而当氧气供应不足时，葡萄糖主要通过糖酵解途径代谢，该过程仅产生2种ATP和2种NADPH。 肿瘤细胞由于增殖迅速，需要消耗大量的葡萄糖以满足其营养和能量需求，这就是著名的Warburg效应。Warburg效应是由德国生物化学家奥托·沃伯格于1930年发现的，研究发现肿瘤细胞不论氧气充足与否通常都采用产能率相对较低的糖酵解代谢为自身提供能量，这种代谢方式机制不需要氧气也不需要线粒体参与，是肿瘤细胞的重要特征之一也是维持肿瘤细胞生长增殖的重要机制。研究表明，糖酵解途径可以提供大量快速增殖所需的原料，例如核酸，氨基酸和脂质，同时糖酵解产生的乳酸提供有利的微环境利于肿瘤生长，但目前肿瘤细胞糖酵解途径的调节机制尚未完全阐明。 Yin Yang1（YY1）是Yin Yang家族中最早发现的转录因子，它是一种多功能转录因子，不但可以促进基因的表达还能抑制基因的表达，针对细胞内不同的应激因子发挥其不同的调控作用。近年研究发现YY1在各种生物过程中具有调控作用，包括细胞增殖，凋亡和分化。据报道YY1的表达量在人类癌症中广泛上调，包括淋巴瘤，白血病，前列腺癌，乳腺癌，子宫颈癌和结肠癌，且其表达水平与预后不良有关。YY1不但通过负调节肿瘤抑制因子p53，从而增强肿瘤细胞的增殖和存活，还通过稳定低氧诱导因子（HIF）-1以及调控VEGF的转录活性，增强肿瘤细胞适应缺氧条件的能力并促进肿瘤血管生成。但是目前YY1对肿瘤细胞的糖酵解代谢途径是否有调控作用还未有报道，本项目将主要探讨YY1对肿瘤细胞糖酵解代谢特别是糖酵解代谢途径中的戊糖磷酸途径的调控作用。 本研究首次阐明了YY1在肿瘤葡萄糖代谢调节中的作用机制。我们使用结肠癌细胞HCT116证实YY1敲减导致葡萄糖吸收量和乳酸生成量的降低，表明YY1可能是肿瘤葡萄糖代谢的正向调控因子。通过对葡萄糖代谢相关因子的筛选，发现YY1正向调节戊糖磷酸途径的第一个限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的表达水平，进而调控磷酸戊糖途径的功能。已有研究表明，YY1通过多种信号途径负调控p53的表达，另有文献报道p53通过负调控G6PD抑制戊糖磷酸途径的功能，本研究通过p53null-HCT116细胞证实YY1对G6PD的调控存在p53非依赖性途径。另外，通过生物信息学分析和染色质免疫沉淀以及双荧光素酶报告系统进一步的研究发现，YY1通过直接结合G6PD启动子区域-205-202bp诱导其转录活性。此外，本研究还发现在临床结肠癌病人组织中YY1和G6PD在肿瘤发生中呈正相关关系。 综上所述，该研究首次证明了YY1通过直接调控戊糖磷酸途径的首个限速酶G6PD的转录活性调控磷酸戊糖途径的功能，进而影响了肿瘤细胞的生长。本研究从肿瘤细胞糖酵解代谢途径入手，开拓了YY1功能研究的新领域，进一步完善了YY1在肿瘤发生发展过程中功能的解析，同时也为肿瘤代谢研究提供了新的思路。