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癌症是威胁全球人类生命的最大杀手之一,也是当前医学研究领域所面临的一个重大挑战。随着纳米材料的快速发展,近年来纳米医学在肿瘤治疗领域的应用引起了广泛关注。与传统药物剂型相比,纳米药物可利用载体的屏蔽作用实现对药物的保护、继承载体的被动靶向性(如EPR效应)以及实现药物的可控释放,因而可以提高药效、降低毒副作用等。其中,刺激响应型的纳米药物递送系统利用肿瘤微环境的特性以及外场源的信号(如光,磁场,超声等),在癌症治疗领域具有更高的效率,特异性和生物安全性,具有广阔的临床应用前景。在本文中,我们制备了几种对肿瘤微环境或外部刺激具有响应性的二氧化硅基纳米药物递送系统,包括:(1)具有肿瘤弱酸性微环境响应性电荷反转性能的多空腔有机二氧化硅纳米颗粒;(2)可响应癌细胞内高浓度谷胱甘肽(GSH)以降解和释放药物的有机二氧化硅纳米胶囊;(3)可响应近红外光,用于肿瘤的化学、基因和光热三联治疗的多孔空心碳纳米胶囊;(4)以及近红外光驱动的、用于增强乳腺癌的化疗和光热协同治疗的半卵黄-尖刺壳结构仿生二氧化硅纳米马达。主要内容如下:1.pH响应性电荷反转特性的介孔有机二氧化硅纳米颗粒(4S-HMSNs-PEI-HHPA)用于增强抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)的递送。我们通过在二氧化硅骨架中引入二硫键和选择刻蚀的方法,合成了多空腔中空有机二氧化硅纳米球(4S-HMSNs)。通过表面功能化修饰了带正电荷的短支化聚乙烯亚胺(PEI)和带负电荷的六氢邻苯二甲酸酐(HHPA),在粒子表面形成了一层具有肿瘤弱酸响应性的电荷反转外壳层。该壳层中PEI和HHPA之间形成的酰胺键在正常生理(pH 7.4)环境下很稳定,粒子表面呈负电,而在肿瘤弱酸性(pH 6.0)环境下,酰胺键水解再生PEI的胺基,使粒子表面由负电荷反转为正电荷。电荷反转增强了粒子与带负电荷的细胞膜之间的静电作用,提高粒子的细胞摄取效率,增加药物在细胞内的积累。该杂化纳米颗粒的表面功能化为基于有机二氧化硅的纳米药物递送系统提供了新的发展机会。2.氧化还原触发的可生物降解的有机二氧化硅纳米胶囊(HSNs-4S)用于肿瘤药物递送。我们采用一锅法合成了骨架中含有二硫键的有机二氧化硅纳米胶囊,并通过共缩聚策略将荧光分子异硫氰酸荧光素(FITC)整合到含硫醚键的骨架中,便于粒子的荧光示踪。利用肿瘤细胞内较高浓度的谷胱甘肽(GSH)作为一种还原剂,触发粒子HSNs-4S-FITC/PEG@DOX的生物降解性能,加快药物释放的同时加速载体自身的降解清除。该药物递送系统进入肿瘤细胞后具有pH和GSH双重响应性药物释放性能,有效的增加了 DOX在癌细胞内的积累,显著地抑制了 A549细胞的生长。调控有机-无机复合纳米胶囊的结构和进行表面功能化研究为开发基于有机二氧化硅的可降解的纳米药物载体提供了新的机会,有望用于药物递送。3.基于树枝状二氧化硅的多孔中空碳纳米球的构建及其抗肿瘤性能研究。集多种肿瘤治疗模式于一身的多功能药物载体在肿瘤治疗领域具有良好的发展前景。我们利用树枝状介孔二氧化硅作为模板,经RF包覆、二氧化硅刻蚀和碳化后形成了多孔中空碳纳米球(PHCNs)。经功能化修饰后的PHCNs-PEI-PEG载体具有良好的生物相容性和较高的DOX(482 μg/mg)和BAG3-siRNA(44μg/mg)的共负载能力,同时载体对药物和基因都有保护作用,可以将它们高效的递送至细胞内发挥作用。PHCNs-PEI-PEG@DOX@BAG3-siRNA粒子在实现pH和NIR双重响应性药物控制释放的同时,可以干扰细胞内BAG3蛋白的表达,增强粒子的光热治疗(PTT)效果,实现肿瘤的化疗,光热和基因三联治疗,在肿瘤治疗领域中展现出巨大的应用前景。4.癌细胞膜伪装的半卵黄碳核@尖刺二氧化硅壳结构(semi-yolk@spiky-shell mC@SiO2)纳米马达可增强细胞粘附和肿瘤的光热/化疗协同治疗。我们设计了一种具有半卵黄-尖刺壳结构且包裹了癌细胞膜的仿生纳米马达mC@SiO2@DOX。该粒子内部碳核的不对称空间分布,可在近红外光照射下形成热梯度,从而通过自热力驱动纳米马达。这种马达相较于通过不对称的金沉积或粒子负载制备的光驱马达,具有合成简单和药物负载效率高等特性。此外,粒子外层的MCF-7癌细胞膜壳层可以显著降低其在生物介质中的生物粘附性,并表现出对同源细胞系的高度特异性识别能力。粒子高效的光驱运动和同源靶向性能使粒子的细胞粘附效率由26.2%大大提高到了67.5%,增加了粒子在细胞内的积累。同时,粒子优异的光热性能和高效的药物负载能力实现了肿瘤的光热和化疗协同治疗,成功抑制了超过91%的MCF-7细胞的生长。这种近红外光驱动的仿生纳米马达的设计是自驱动纳米马达在生物医学中应用的前瞻性探索。