内质网与线粒体接触位点（ER-mitochondria contact sites,ERMCSs）是位于线粒体与内质网之间的动态结合区域,其在调控钙信号通路、脂质转运、线粒体动力学以及自噬小体的形成等生物学过程中都发挥着关键作用。尽管ERMCSs引起了人们的广泛关注,但是在高等动物中,其分子结构、具体功能、调控机制以及生理意义都还未被全面揭示。在多种人类神经退行性疾病中都存在ERMCSs的异常,例如老年痴呆症病人脑中就存在ERMCSs的增加,但ERMCSs的增加是否直接导致神经退化表型缺乏直接证据。我们发现在果蝇视神经系统中过表达线粒体蛋白Miga可以显著增加细胞内ERMCSs,并且导致非常严重的神经退行性病变,30日龄的果蝇几乎丧失了所有的视感光神经元结构。蛋白质谱和免疫共沉淀实验发现,线粒体外膜蛋白Miga可以通过其“类FFAT”基序与内质网定位的蛋白Vap33发生结合介导内质网和线粒体的接触。而肌萎缩侧索硬化症（ALS）疾病相关的Vap33突变蛋白与Miga的亲和性则显著降低。过表达缺失“类FFAT”基序的Miga或表达Miga的同时敲减Vap33均不会引起ERMCSs增加,也不会导致果蝇视感光神经元的退化。暗示过表达Miga引起的ERMCSs增加是导致神经退化表型的原因。与此一致,我们发现过表达一个哺乳动物中介导ERMCSs形成的蛋白PTPIP51或一个人造连接分子增加ERMCSs形成也会造成严重的视感光神经元退化。这些结果表明,过度增加ERMCSs会直接导致神经退化表型。我们进一步研究发现Miga的“类FFAT”基序内部及其附近的多个丝氨酸残基发生了磷酸化修饰。这些位点的磷酸化修饰对于Vap33与Miga的相互作用以及介导ERMCSs的形成至关重要。此外,Vap33与Miga之间的相互作用会进一步促进Miga蛋白“类FFAT”基序上游多个丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化,这些位点的磷酸化并不影响ERMCSs形成,但可以微调Miga的活性。经过筛选,我们鉴定出激酶CKI和Ca MKII可以调节Miga的磷酸化。在哺乳动物中Miga有两个同源基因:Miga1和Miga2。我们发现,MIGA2与果蝇中的Miga功能相似,可以与哺乳动物VAP蛋白VAPA/VAPB结合并介导ERMCSs的形成。本研究表明Miga与Vap33蛋白相互作用调节ERMCSs形成,过度上调的ERMCSs可以导致神经退行性病变。本研究不但鉴定了一个新的ERMCSs组份,还为揭示神经退行性疾病致病机理做出了贡献。