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乳腺癌是一种在女性中高发的肿瘤,并且已成为全世界致死率排第二的恶性癌症。临床上常用抗雌激素药物治疗雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌患者[1]。他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)是一种典型的抗雌激素药物,临床上被直接用于治疗早期和晚期乳腺癌[2,3]。但有约50%的ERα阳性乳腺癌患者在临床治疗时会表现出他莫昔芬抵抗现象,导致治疗失败甚至最终导致死亡[1,4]。有研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(AKT)的高表达会导致肿瘤细胞产生他莫昔芬抵抗[5-7]。而ω-3多不饱和脂肪酸在预防癌症方面的潜在效益已得到越来越多的关注,比如对乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等癌症的预防[8-13]。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)可通过激活凋亡通路和雌激素的代谢途径来调节对乳腺癌的预防治疗作用[14-17]。此外,α-亚麻酸(ALA)也对乳腺癌具有预防作用[18]。目前有研究将ω-3脂肪酸作为营养补充或者药物辅助剂,使其达到对人体更有益的效果。然而ω-3脂肪酸是否影响他莫昔芬对乳腺肿瘤的治疗效应以及所涉及的分子机制方面仍需进一步研究。因此,在本实验中我们用他莫昔芬和游离的ω-3脂肪酸(EPA、DHA和ALA)对ERα阳性乳腺癌细胞(MCF-7)进行单独及联合用药后,对细胞生长、增殖和凋亡的作用,以及对MAPK和AKT细胞信号途径的影响进行了分析。与之前报道所得结果一致,ω-3游离脂肪酸和他莫昔芬不仅抑制MCF-7的细胞生长,甚至还会诱导细胞凋亡。不过,我们发现当两者同时使用时,ω-3游离脂肪酸反而会使TAM的效果变差,而且甚至会诱导MCF-7细胞产生他莫昔芬耐药性。同时我们发现,ω-3游离脂肪酸或三苯氧胺都能显著增加ERK1/2和AKT的磷酸化水平,从而增加其活性。而与脂肪酸单独作用相比,三苯氧胺和ω-3游离脂肪酸的联合能更显著地增加ERK1/2和AKT的活性。这些结果表明,ω-3游离脂肪酸可能会对他莫昔芬的疗效产生副作用,而这一效果可能是由于ERK1/2和AKT的高表达引起的。尽管鱼油一直被认为是安全又健康的食物,但是鱼油的副作用还需要被考虑。我们的研究结果表明,ω-3游离脂肪酸(ω-3FFA)会减弱由他莫昔芬引发的MCF-7细胞凋亡作用,表明在乳腺癌的治疗方面,ω-3FFA可能与他莫昔芬直接存在不良的交互反应。本文旨在阐明ω-3FFA对他莫昔芬作用乳腺癌细胞的影响,并揭示其中的信号传导机理,为提高乳腺癌患者的治疗效果提供依据。