【摘 要】
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研究目的和背景胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内仍有较高的发病率和死亡率。H+-K+-ATP酶β亚基（ATP4B）特异性分布在胃黏膜壁细胞的分泌小管膜上,被认为是胃的功能基因。研究显示胃癌组织中ATP4B基因表达较正常胃粘膜组织明显下调,其表达异常可能与胃癌的不良预后相关。课题组前期发现在胃癌细胞中恢复ATP4B可发挥抑癌作用,但对其机制缺乏系统研究。本研究将通过干扰或恢复ATP4B
【基金项目】
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北京市自然科学基金（7212107）
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研究目的和背景胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内仍有较高的发病率和死亡率。H+-K+-ATP酶β亚基（ATP4B）特异性分布在胃黏膜壁细胞的分泌小管膜上,被认为是胃的功能基因。研究显示胃癌组织中ATP4B基因表达较正常胃粘膜组织明显下调,其表达异常可能与胃癌的不良预后相关。课题组前期发现在胃癌细胞中恢复ATP4B可发挥抑癌作用,但对其机制缺乏系统研究。本研究将通过干扰或恢复ATP4B进一步研究其参与调控胃癌发生发展的机制。研究方法1、通过基因表达谱交互分析数据库和人类蛋白免疫组化表达数据库探究胃癌组织及胃粘膜组织ATP4B表达差异。2.通过免疫组织化学染色评估临床胃癌组织ATP4B表达水平,分析ATP4B表达变化与胃癌组织病理学特征及患者预后之间的关系。3.通过Western Blot验证胃正常粘膜上皮细胞株及癌细胞株中ATP4B的表达差异;恢复胃癌细胞株MGC803的ATP4B表达水平,通过CCK-8实验、划痕实验、Transwell实验及TUNEL实验检测ATP4B过表达对胃癌细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡等生物学行为的影响。同时,构建干扰ATP4B表达的siRNA,在GES-1和AGS细胞株中进行siATP4B转染实验,重复上述细胞表型实验探究其对高表达ATP4B细胞株生物学行为的影响。4.通过Cytoscape及R等生物信息学软件对ATP4B调控的差异蛋白进行生物学功能及通路聚类分析,并通过Western Blot、RT-qPCR、线粒体功能检测、细胞表型等实验探究ATP4B调控细胞能量代谢和癌变的潜在机制。结果1.ATP4B基因在胃癌组织和相关细胞系中普遍低表达,与肿瘤低分化状态、淋巴结转移、TNM分期密切相关;组织ATP4B的表达与胃癌患者总体生存率正相关。2.恢复胃癌细胞内ATP4B的表达可以促进胃癌细胞凋亡、抑制增殖、迁移和侵袭,而干扰ATP4B表达可促进胃癌细胞的恶性生物学行为。3.基因功能注释分析富集分析显示ATP4B调控的下游差异蛋白主要参与调控线粒体功能和能量代谢。KEGG通路分析提示差异蛋白主要富集在细胞能量代谢和p53通路上。ATP4B可作为抑癌基因参与胃黏膜癌变,恢复胃癌细胞ATP4B的表达可通过激活p53通路影响胃癌细胞的增殖和凋亡活性。同时恢复胃癌细胞内ATP4B表达可使ATP和乳酸生成降低、ROS产生增加,而恢复ATP4B表达同时敲低p53基因的表达则会使ATP、乳酸生成较ATP4B过表达组增多,而ROS生成相对较少。RT-PCR和Western Blot结果提示ATP4B的表达可通过激活p53/SCO2通路参与调控胃癌细胞能量代谢和癌变进程。结论ATP4B基因在胃癌组织和细胞中表达明显下调,与胃癌患者低生存率显著相关,有望成为胃癌患者潜在的预后标志物。ATP4B表达异常可通过p53/SCO2通路调控胃粘膜细胞能量代谢和癌变进程。
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