【摘 要】
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肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）是一组由多种异源性疾病和不同发病机制引起的、严重危害人类健康的临床-病理生理综合征,疾病进展引起肺血管结构、功能改变,可造成肺血管阻力及肺动脉压力升高,继而发展成右心衰竭甚至死亡。PH患者的肺组织病变与氧化应激失衡密切相关,PH发生时机体活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）产生增加,可通过损伤生物大分
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肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）是一组由多种异源性疾病和不同发病机制引起的、严重危害人类健康的临床-病理生理综合征,疾病进展引起肺血管结构、功能改变,可造成肺血管阻力及肺动脉压力升高,继而发展成右心衰竭甚至死亡。PH患者的肺组织病变与氧化应激失衡密切相关,PH发生时机体活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）产生增加,可通过损伤生物大分子、诱导细胞死亡促进血管病变,参与肺血管重构。作为感受血压的血管内衬,内皮细胞（Endothelial cells,ECs）可通过旁分泌调控平滑肌细胞（Smooth muscle cells,SMCs）功能,进而影响血管阻力,参与PH疾病进程。大量研究显示,PH患者血清中高迁移率族蛋白B1（High-mobility group protein box 1,HMGB1）水平明显升高,且与肺动脉压力、肺血管阻力存在显著相关。在平滑肌中丰富表达的热休克蛋白20（Heat shock protein 20,HSP20）可通过调节肌动蛋白动力松弛平滑肌,引起血管舒张。HMGB1及HSP20在PH发病中的作用逐渐受到关注,但在PH发生发展过程中,内皮HMGB1所扮演的具体角色以及HMGB1与HSP20之间是否存在调控关系尚未得到充分的阐释。目的:本课题通过构建PH大鼠模型及培养肺血管细胞,探究HMGB1、HSP20在PH大鼠中的变化及二者之间的关系,为增加对PH发病机制的了解、推动PH靶向治疗提供更多依据。方法:（1）清洁级大鼠分别采用野百合碱（Monocrotaline,MCT）一次性腹腔注射及慢性低氧（Chronic hypoxia,CH）诱导PH的发生;采用血流动力学检测及苏木精-伊红染色鉴定模型;（2）免疫荧光染色、Western blot检测PH大鼠肺动脉中HMGB1蛋白的定位及表达;（3）组织块贴壁法培养肺微血管管内皮细胞（Pulmonary microvascular endothelial cells,PMVECs）及肺动脉内皮细胞（Pulmonary artery endothelial cells,PAECs）,使用MCT的活性形式--野百合碱吡咯（Monocrotaline pyrrole,MCTP）及低氧处理PMVECs及PAECs,免疫荧光染色、Western blot检测HMGB1蛋白定位及表达;（4）酶解消化法培养肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs）,使用重组HMGB1处理PASMCs,免疫荧光染色及Western blot检测HSP20,观察HMGB1对HSP20是否造成影响;（5）使用H2O2处理PMVECs及PAECs,Western blot检测HMGB1表达水平。结果:（1）与正常对照组（Control）相比,PH大鼠右心室收缩压（Right ventricular systolic pressure,RVSP）及右心室质量指数（Right ventricular mass index,RVMI）均显著增高,苏木精-伊红染色显示PH大鼠肺血管管壁增厚、管腔狭窄甚或几乎闭塞,提示MCT组及CH组模型制备成功;（2）相较于Control组,MCT组大鼠肺动脉内皮细胞HMGB1从胞核转位至胞质;MCT组肺动脉中HMGB1蛋白表达呈降低趋势;（3）MCTP/低氧处理可使两种肺血管内皮细胞（PMVECs、PAECs）胞核HMGB1转位至胞质;MCTP可造成两种肺血管内皮细胞中HMGB1表达下调,且呈浓度依赖性;（4）HMGB1孵育可使PASMCs中HSP20表达下调;（5）H2O2暴露可造成两种肺血管内皮细胞HMGB1表达下调,并具有浓度依赖性。结论:以上实验结果提示HMGB1与HSP20参与PH发病:氧化应激状态下,两种肺血管内皮细胞（PMVECs、PAECs）中HMGB1发生由细胞核转位至细胞质,并可能释放至胞外,通过旁分泌作用于结构相邻的平滑肌细胞,造成平滑肌细胞HSP20蛋白表达下调,引起血管舒张-收缩失衡,在PH中发挥作用。
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