阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一个全球性问题,患者人数正随人口老龄化的加剧而逐年增多,而市场上可用药物十分有限,且多只能延缓病情恶化而不能彻底治愈。目前AD的死亡率已位列第四,仅次于癌症、中风和心脑血管疾病,且由于其病程长,治疗耗资大,使病人和其家人均遭受着精神上和经济上的双重折磨。面对该系列的问题,寻找更加有效的AD治疗药物是解决该问题的关键。由于AD的病因和发病机制复杂且尚不明确,使AD的研究举步维艰。为了解决这一问题,将创新药物的作用机制从单靶向转变为多靶向,最大限度地抑制或清除致病因子,从而达到最佳治疗效果,目前已成为学术界共识。据我们课题组多年的研究发现,4-N-苯胺基喹啉化合物具有很好的胆碱酯酶抑制活性。为此,我们继续沿用4-N-苯胺基喹啉化合物作为核心骨架,同时引入4-甲基哌啶药效团期望增加其生物活性,以此来合成出两个系列的化合物,随后同时对其胆碱酯酶抑制活性、酶动力、碘化丙啶置换能力、1,1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）自由基清除活性、金属螯合能力进行了评估,并对其分子对接和血脑屏障（BBB）进行了计算模拟和预测。测试结果显示,所有被测化合物都具有一定的胆碱酯酶抑制活性,其中,化合物11a,11j,11k,11l,12f,12h,12l和12m的胆碱酯酶抑制活性尤为突出;且11k和被测的12系列的化合物均具有与对照品多奈哌齐相当的PI置换能力;11l和所有12系列的化合物均具有超过80%的DPPH清除能力,多数达到了90%以上,以化合物12b和12m最佳,均为94%,其活性与对照品Vc接近;且除化合物12b外,其余化合物在加入金属离子后均发生明显的红移,且至少与一种金属离子螯合,有趣的是,含有4-OH的11l和12l均与Cu²⁺有螯合作用;此外,通过BBB模拟,可以看出大部分化合物满足Lipinksi原则;另外通过对化合物11j与1DX6和4BDS的分子对接可以看出,化合物11j分别与这两种靶酶的6个和11个氨基酸结合,其中大部分氨基酸都属于PAS和CAS位点。通过此系列的测试和活性评价,发现4-N-苯胺基喹啉化合物确具有深入研究的科学价值。在以后研究中,我们将持续以4-N-苯胺基喹啉结构为骨架进行结构修饰和改造,及早发现“一药多靶”型候选药物,从而为AD治疗的多靶向策略提供新途径和新方法。