卡培他滨(Capecitabine)具有靶向性并且全身毒性反应轻,是目前口服制剂中唯一疗效能超过静脉注射的氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物。临床上已被用于结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌等患者的治疗,取得了显著的效果。卡培他滨商品名为“Xeloda”,于1998年4月在美国首次上市。卡培他滨主环是合成抗肿瘤药卡培他滨的关键中间体。随着卡培他滨在临床上的推广应用,卡培他滨主环的市场需求量越来越大,因此加强对卡培他滨主环的研究开发具有重要意义。本文分析研究了已有合成路线,经过多次实验,开发了一条适合工业化大生产的工艺路线。改进后的工艺以价格低廉易得的D-核糖为起始原料,经羟基保护、対甲苯磺酰化、还原、水解、乙酰化、Silyl反应等六步反应制得5′-脱氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。主要完成了以下工作:(1)羟基保护反应首次成功采用“一锅法”由D-核糖直接保护2、3、4位羟基,中间产物不经分离、精制、干燥等步骤。新工艺中以原甲酸三甲酯替代甲醇与丙酮作为反应的试剂,同时作为反应的吸水剂,使反应不断向正方向进行,极大提高了转化率。确定浓盐酸作为催化剂,原料残留率仅为2.3%。通过正交实验,确定了羟基保护反应的最优工艺参数:浓盐酸与D-核糖的摩尔比0.74:1.0,原甲酸三甲酯与D-核糖的摩尔比5.5:1,反应温度为30~35℃,使得原甲酸三甲酯与D-核糖的摩尔比由原工艺的6.5:1减少至5.5:1,节约生产成本。经过优化,该步反应的收率最高可达89.5%,收率较原工艺提高了4.3%。(2)对甲苯磺酰化反应新工艺中用二氯甲烷来做溶剂,以三乙胺替代吡啶作为反应的缚酸剂,同时加入少量DMAP,简化了后处理过程。采用正交实验,确定了对甲磺苯酰化反应的较佳工艺条件为对甲苯磺酰氯与D-核糖的摩尔比1.0:1.0,对甲苯磺酰氯的滴加温度为3℃,D-核糖与三乙胺的摩尔比1:1.4,最高前两步反应的总收率达到74%,较原工艺提高了约5%。(3)还原反应以二氧六环替换DMSO体系解决了后处理过程麻烦的问题。(4)水解反应确定在硫酸中脱保护,一锅法脱除缩酮和甲基保护基。对影响水解脱糖环保护基的两个关键因素(硫酸的浓度及反应温度)进行考察,确定了水解反应的最佳工艺条件为硫酸浓度为0.04 mol/L,反应温度90℃。产品收率98%,纯度99.1%。(5)乙酰化反应新型工艺中将蒸干的水解产品用异丙醇加热溶解,再低温高真空蒸干带水,连续操作三次,解决了水解产物带入的水对酰化反应的影响。针对醋酐的滴加时间进行了优化,滴加时间控制在1小时左右较为适宜,滴加速度约为3~5秒/滴。确定了三乙胺-DMAP混合催化剂且的投料摩尔比1.6:0.03:1时最佳。经过对酰化反应工艺条件的优化使得最终产品的收率达到84.9%,较原工艺提高了约6%。(6)Silyl反应为了提高产品的市场竞争力,对产品重结晶并确定最佳析晶溶剂异丙醇,经过对Silyl反应工艺条件的优化使得最终产品的纯度达到99.6%。较原工艺提高了约1.6%,在市场上具有完全的竞争力。