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有氧呼吸的有机体时刻都在面临自身代谢产生的,或外界环境因子造成活性氧ROS的侵袭。细胞内ROS水平超过清除酶系处理能力的氧化状态被称为氧化应激,从而导致各种细胞内生物大分子(包括蛋白质、脂类及核酸)的氧化,而近年来越来越多的研究发现,生理和病理条件下,细胞可以利用精准调控及定点生成的ROS信号有效调节基因表达、细胞迁移等多种细胞生物学过程。ROS对DNA的攻击,主要体现在碱基的氧化:DNA的四种碱基中鸟嘌呤(G)的氧还电势最低因而成为ROS攻击的主要靶点,形成的氧化产物主要为8-羟鸟嘌呤。8-oxoG不妨碍DNA聚合酶、RNA聚合酶的识别,但与之互补配对掺入新链的碱基可以是A或是C,由此导致突变的产生。DNA修复酶OGG1能够特异性的识别8-oxoG,通过碱基切除修复系统对氧化损伤的碱基进行修复。哺乳动物的基因组中,由RNA聚合酶II转录的基因启动子区72%都是富含GC的,而且调节氧还敏感基因的转录因子NF-?B、Sp1、Nrf1的结合位点都是富含鸟嘌呤的。现阶段对于NF-κB活化的研究主要集中在抑制蛋白IκB的磷酸化,研究表明NF-κB亚基的翻译后修饰,尤其是Rel/p65的磷酸化,对于NF-κB的转录活化具有重要意义。在氧化应激条件下,Rel/p65 Ser276是最易磷酸化位点,促进CBP/p300复合物的形成,与DNA的结合等。我们前期的工作发现细胞在高度氧化的环境下,BER功能暂时失活的OGG1迅速识别并结合于氧还敏感基因启动子区的8-oxoG,招募位点特异转录因子NF-κB,Sp1,RNA聚合酶等,促进转录机器组装,特异性地指导氧化应激条件下相关转录组的活化。我们的预实验结果还显示,ogg1的缺失会减弱RelA/p65 Ser276的磷酸化水平,因此我们推测OGG1能够参与NF-κB的翻译后修饰。而当细胞内氧还平衡重新建立后OGG1重获其BER活性,又确保了损伤的修复。这种存在于蛋白质、DNA之间的氧化-还原、失活-修复的时程上的安排,应该是自然界巧妙利用ROS信号进行基因转录调控的一种机制。在本研究中,我们开展了以下实验:TNF-α诱导ROS敏感的NF-κB依赖的炎症基因的表达,OGG1通过与MSK1相互作用参与调控该过程等等。我们发现,TNF-α刺激不仅能够活化NF-κB p50-RelA/p65二聚体入核,还引发NF-κB的翻译后修饰,即RelA/p65Ser276发生磷酸化。但NF-κB RelA/p65的入核不依赖于RelA/p65 S276的磷酸化,这暗示我们NF-κB的翻译后修饰有更为重要的意义,可能促进NF-κB与DNA的结合,进而有利于转录起始复合物的组装与转录的延伸等等。细胞在氧化应激条件下,碱基切除修复功能暂时失活的OGG1不参与调控TNF-α刺激引发NF-κB p50-RelA/p65二聚体入核过程。主要定位在细胞核中的OGG1迅速识别并结合于氧还敏感基因启动子区的8-oxoG,招募NF-κB识别其保守序列。我们还发现OGG1通过与MSK1激酶相互作用,间接地参与调控NF-κB的翻译后修饰,即RelA/p65 Ser276的磷酸化过程。以上结果揭示出OGG1在DNA转录事件的新功能,但两种蛋白之间相互作用的具体的分子机制,以及在这过程中参与的具体信号通路还不清楚,需要设计更多的实验和大量的数据加以阐述。本研究将为揭示DNA修复酶OGG1转录活化的新功能及NF-?B活性调节的新机制提供实验依据,为OGG1功能抑制作为新的有效治疗靶点奠定基础。