一、背景:发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia,SFTS）是一种新发蜱媒传染病,由发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV,又称新布尼亚病毒）引起。该病毒属布尼亚病毒目（Bunyavirales）、白纤病毒科（Phenuiviridae）、班阳病毒属（Banyangvirus）,病毒粒子呈球形,直径80-100nm,外层为5-7 nm的脂质双层包膜,包裹病毒遗传物质。该病毒基因组由大（L,6,368 bp）、中（M,3,378 bp）、小（S,1,744 bp）3个单股负链RNA片段组成,L片段编码由2048个氨基酸组成的RNA依赖的RNA聚合酶,M片段编码含1073个氨基酸的膜蛋白前体,经过一系列转化后形成病毒包膜糖蛋白（Gn和Gc）,S片段是双义RNA,有两个方向相反的读码框,分别编码核蛋白和非结构蛋白。SFTS于2009年首先在中国发现并报道,随后在韩国、日本和越南等亚洲国家相继被发现,美国也在2012年发现了与SFTSV极为相识的Heartland virus。SFTS患者其临床表现多为轻症,常见症状有发热、胃肠症状、血小板减少和白细胞减少,但也有5%-30%的患者表现为重症,甚至危及生命。从目前的流行病学研究表明,SFTS是一种人畜共患病,其主要传染源为患病动物,如山羊、狗、牛及野生小型哺乳动物等,传播途径主要是通过蜱虫叮咬传播,也可以通过气溶胶、直接接触患者或其体液传播,也有通过性传播的报道。传播SFTS的媒介主要是长角血蜱,也有在微小扇头蜱等其它蜱虫体内分离到该病原体的报道,因此SFTS的发生与蜱虫的活动密切相关,具有较为明显的三间分布特征,发病时间一般在3-11月,5-7月为我国发病高峰期,日本和韩国发病高峰期分别在5-8月和4-8月,地区主要集中在降雨充沛、树林灌丛较多的山地和丘陵地区,人群以从事农业活动的50岁以上的中老年人为主。SFTS作为一种新发传染病,由于目前病例分布局限,数量较少,针对该病的研究相对不足,研究方向主要集中在流行病学、病原学、诊断学以及临床治疗上,缺少致病机制方面的研究。对于该病的流行病学研究多采用横断面调查的方法,缺少观察性研究,研究内容主要针对既往病例进行流行病学特征分析,以及调查一般人群血清抗体阳性率及其影响因素。根据传染病流行的一般规律,发现并上报的病例仅占病原暴露的很小一部分,健康人群中往往存在较大比例的亚临床感染者,然而目前缺少专门针对这部分人群的研究,加大对这部分人群的研究有助于公共卫生从业者了解SFTSV真实的感染现状,从而制定和采取更加准确防治措施。因此有必要针对亚临床感染者开展一次队列血清流行病学调查,以掌握SFTSV在人群中感染的真实情况,并观察研究抗体的动态变化规律,从而对抗体的保护作用以及是否存在二次感染做出评估。此外,SFTS也属于自然疫源性疾病,该病的发生和传播受当地的自然环境影响较大,这就需要我们采用地理流行病学的方法进行研究,以确定该病的高风险区域。以往对SFTS有关的地理环境影响因素研究较少,并且受地图精度的限制,研究的尺度比较大,多为乡镇及以上级别,因此有必要在更加精确的尺度上（比如家庭）对感染者有关的地理环境因素进行研究,从而确定高风险家庭周边环境情况,指导当地人民群众进行相应的环境整治,并为卫生防疫人员制定相应的防治措施提供参考性意见。二、目的:（1）了解SFTS流行区病例的流行病学特征;（2）调查SFTS流行区健康人群中SFTSV亚临床感染的本底值,探究SFTSV亚临床感染危险因素,研究SFTS不同流行期内亚临床者体内的抗体的动态变化过程和规律,进而观察和判断是否存在二次感染;（3）探索与SFTSV感染有关的地理环境因素。三、方法:（1）收集河南省商城县2011年1月1日至2019年12月31日上报的所有SFTS病例,分析其流行病学特征;（2）采用随机抽样方式选择商城县的5个村（社区）,针对当地健康人群,在SFTS流行的前、中、后期开展血清流行病学调查,填写调查问卷,采集血液样本,检测血清中SFTSV-IgG抗体和中和抗体滴度,之后进行随访,建立一定数量的队列人群,从而研究分析SFTS在该地区健康人群中亚临床感染的本底值,分析亚临床感染有关因素,探索抗体的消长情况和动态变化规律,进而判断是否存在二次感染;（3）采用空间流行病学方法,结合“3R”技术,对调查对象和当地病例的家庭住址进行定位,从而确定感染家庭和非感染家庭,同时提取家庭居住地周边环境信息数据,进而分析与SFTSV感染有关的地理环境影响因素。四、结果:（1）收集商城县2011年-2019年SFTS确诊病例1089例,患者平均年龄64岁（IQR=53-71岁）,年龄与病例构成比存在正相关关系（Spearman秩相关分析r=0.989,P<0.001）,女性多于男性（男女比例1:1.53）,患者职业以农民为主（97.70%）,发病高峰期为5-8月（病例数64.00%）。年平均发病率最高的五个乡镇分比为汪岗镇（25.75/10万人）、冯店乡（24.77/10万人）、余集镇（22.72/10万人）、吴河乡（21.71/10万人）和伏山乡（21.40/10万人）。该县中南部地区SFTS年平均发病率明显高于北部,并且与山林的分布基本吻合。（2）血清流行病学调查发现商城县健康人群SFTSV-IgG抗体阳性率本底值约为11.93%（70/587,95%CI:9.42%–14.83%）,中和抗体阳性率本底值约为6.81%（40/587,95%CI:4.91%–9.16%）,流行中期分别为13.43%,（47/350,95%CI:10.04%–17.45%）和7.71%（27/350,95%CI:5.15%–11.03%）,流行后期为15.75%（80/508,95%CI:12.69%–19.21%）和9.84%（50/508,95%CI:7.39%–12.77%）,两种抗体阳性率在不同流行期均没有统计学差异（卡方检验,P值分比为0.185和0.696）。队列人群抗体阳性率变化与上述结果基本一致,在SFTS流行的前、中、后期,IgG抗体阳性率分别为16.46%（27/164,95%CI:11.14%–23.04%）、17.07%（28/164,95%CI:11.65%–23.72%）和18.9%（31/164,95%CI:13.22%–25.74%）,中和抗体阳性率分比为6.10%（10/164,95%CI:2.96%-10.93%）、10.37%（17/164,95%CI:6.16%-16.08%）和10.37%（17/164,95%CI:6.16%-16.08%）。分析24个变量与IgG抗体检测结果发现,年龄≥70岁（OR=2.440,95%CI:1.334-4.461,P=0.004）、近两周接触猫（OR=2.195,95%CI:1.261-3.818,P=0.005）以及近期在茶园劳作（OR=1.698,95%CI:1.002-2.880,P=0.049）是抗体阳性的危险因素。分析中和抗体影响因素发现,年龄≥70岁（OR=2.691,95%CI:1.271-5.695,P=0.010）和近两周接触猫（OR=2.648,95%CI:1.419-4.941,P=0.002）是危险因素。分析队列人群抗体滴度变化发现,SFTSV-IgG抗体GMRT在流行的前、中、后期分别为247.55（95%CI:57.12-1072.9）、131.49（95%CI:5.88-2941.75）和161.47（95%CI:6.44-4048.40）,中和抗体GMRT在不同时期分别为173.47（95%CI:14.13-2130）、34.87（95%CI:0.2-6081.22）和38.73（95%CI:0.21-6991.47）,两种抗体水平在SFTS不同流行时期的变化均无统计学差异。但对个体的研究发现,在流行前期中和抗体阳性的10人中,有3（30.00%,3/10）人在流行中期转阴,流行后期未有转阴者。在流行前期中和抗体阴性的154名个体中,有10（6.49%）人在流行中期阳转,但在流行后期有2人又转为阴性,在余下的144名阴性人群中,有6（4.16%,6/144）人在流行后期转阳。此外,本次研究还发现两种抗体检测结果不一致,在197份SFTSV-IgG抗体阳性样本中,仅117份（59.39%）中和抗体检测结果阳性,IgG抗体滴度越高,中和抗体阳性率越高（卡方趋势检验,P<0.001）。（3）收集175户SFTSV感染家庭和630户非感染家庭周边环境信息,通过多因素分析显示,病原感染和距主要公路的距离（OR=0.998,95%CI:0.997-0.999,P<0.001）、耕地的距离（OR=1.236,95%CI:1.026-1.488,P=0.026）、灌木地的距离（OR=0.999,95%CI:0.998-1.000,0.034）和不透水面的距离（OR=1.043,95%CI:1.007-1.081,P=0.018）有关,并且通过遥感地图得到了清晰、准确的影像地图。五、结论:（1）SFTS流行区患者以老年农民为主,且女性多于男性,发病高峰期为5-7月。该县中南部乡镇年平均发病率高于北部,并且与林地的分布较为一致;（2）在SFTS流行区健康人群中存在较高的亚临床感染率,且在该病不同的流行期,亚临床感染率和抗体水平基本稳定。队列人群中有3位中和抗体转阴者,表明亚临床感染者保护性抗体并不是持续存在的,存在二次感染的可能。年龄、近期接触猫和茶园工作与亚临床感染有关。部分IgG抗体阳性个体中和抗体为阴性,提示部分亚临床感染者获得的抗体可能不具有保护作用;（3）SFTSV感染与居住地附近主要公路、灌木地、耕地、不透水面这四个研究变量有关,距主要公路和灌木地越近,距耕地和不透水面越远越易感染。六、创新性及意义:首先,本研究首次针对SFTS流行区的患者和健康人群进行了系统的研究,收集了当地比较详细的SFTS病例信息,时间跨度大,病例数量全。其次,本研究首次针对亚临床感染者开展了队列血清流行病学调查,建立了样本量较大的队列人群,并将该病不同的流行期纳入分析,研究了不同流行期抗体阳性率和水平的动态变化规律。再次,本研究还充分考虑了两种抗体检测方法之间的差异和不同调查采样时间这两个影响因素,发现部分IgG抗体阳性人群不具有保护性抗体,且不同检测方法和不同采样时间危险因素分析结果有所差异,提示在进行此类研究时要慎重选择检测方法和采样时间。与此同时,我们还发现近期接触猫与两种抗体阳性率均相关,这在以往的研究中较少报道,提示猫在当地SFTS流行过程中发挥了重要作用。最后本研究首次以家庭为调查对象进行了地理流行病学分析,并结合遥感地图,获得了清晰、精确的居住地附近遥感影像。