结直肠癌（CRC,colorectal cancer）是一种常见的消化道恶性肿瘤,其发病率和死亡率在世界范围内分别排名第三和第二位。在我国,结直肠癌的发病率和死亡率也是居高不下,并且有逐年升高的趋势,严重威胁人类的身心健康。结直肠癌的发病机制十分复杂,多种信号通路和基因变化参与调控肿瘤的发生与发展。越来越多的证据表明,多胺（Polyamine）与肿瘤的发生发展密切相关,肿瘤细胞往往需要维持多胺的高水平状态,从而保证肿瘤细胞的快速增殖能力。多胺的生物合成途径一度被认为是治疗肿瘤的理想的靶点,为此还开发了多种抑制多胺生物合成的药物,但临床试验结果却不尽人意,抑制多胺生物合成的抗肿瘤效果非常有限,其中涉及的分子机制尚不清楚。精胺合成酶（SMS,spermine synthase）是参与多胺生物合成的一个酶,它的功能主要是将亚精胺（SPD,spermidine）催化生成精胺（SPM,spermine）。在本研究中,我们发现,SMS在结直肠癌组织中的表达水平要明显高于正常的癌旁组织,提示SMS与结直肠癌的发生发展具有一定的相关性。我们随即利用CRISPR基因编辑技术将肠癌细胞系HCT116和DLD-1中的SMS基因完全敲除（KO,knockout）。与野生型（WT,wild type）SMS细胞相比,SMSKO细胞的增殖能力明显受到抑制,细胞中几乎检测不到SPM的生成,而SPD水平则随之明显升高。而过多的SPD能够抑制肿瘤细胞生长,因此,我们推测SMS对结直肠癌细胞的生长具有重要的作用,肿瘤细胞需要高表达SMS来代谢过多的SPD,从而使SPD维持在一个有利于肿瘤细胞生长的合适的水平。癌基因MYC（c-myc）在结直肠癌组织中也是呈现一种高表达状态,并且在结直肠癌中广泛地被激活,参与调控结直肠癌的生长、侵袭和转移,多年来一直被作为抗肿瘤治疗的研究靶点。目前尚无特异性抑制MYC表达的药物,JQ1 是一种表观遗传学信号分子 BET（Bromodomain and extra-terminal domain）蛋白抑制剂,它能够阻断BRD4与MYC附近的IgH增强子的结合,从而抑制MYC的表达。我们接下来探讨联合抑制SMS和MYC对结直肠癌细胞的治疗效果。我们利用JQ1来处理SMS KO细胞,发现JQ1能够诱导SMS KO细胞凋亡,并且效果比SMSWT细胞更为显著。在机理方面,SMSKO后能够通过增加SPD的水平来抑制乙酰基转移酶EP300的活性,从而抑制转录因子FOXO3a的乙酰化,使FOXO3a核转位增多,增强其转录活性,促进促凋亡蛋白Bim的表达。然而,转录增加的Bim的mRNA会受到miR-19a和miR-19b的作用而降解。miR-19a和miR-19b受到癌基因MYC的调控,MYC的激活能够上调miR-19a和miR-19b的水平。JQ1在降低MYC表达的同时也降低miR-19a和miR-19b的水平,从而减少Bim mRNA的降解,使Bim的表达进一步升高。当我们利用shRNA基因沉默技术来抑制SMSKO细胞BRD4或MYC的表达时也能使Bim的表达进一步升高。更重要的是,当我们将SMSKO细胞利用shRNA沉默Bim的表达后,JQ1诱导细胞凋亡的比例明显减少,这些结果都证实Bim蛋白是SMS/SPD/EP300/FOXO3a和MYC/miR-19a/b两个信号通路协同促进肿瘤细胞生存的关键靶点。在裸鼠皮下成瘤实验中,与SMSWT组、SMS WT+JQ1组和SMS KO组相比,SMS KO+JQ1组小鼠在抑制肿瘤生长方面效果最为显著,说明同时抑制SMS和MYC具有协同作用。综上所述,联合抑制SMS和MYC表达或许能为结直肠癌的治疗提供新的治疗靶点和治疗策略。