【摘 要】
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肝癌是发病率极高的癌症之一。虽然近些年肝癌的治疗在方法学的研究中取得了一定进展,但是肝癌的致死率仍未降低。由于肝癌早期症状并不明显,患者一般发现即为中晚期,全身药物治疗仍是肝癌治疗的首选。然而,针对肝癌全身治疗的药物具有治疗效果不佳,产生不同程度的毒副反应以及不可避免的耐药性等问题,因此研发具有针对性的新型抗肝癌药物至关重要。近年来,糖生物学在癌症研究中的应用及重要性不断提升。研究表明糖基化异常与
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肝癌是发病率极高的癌症之一。虽然近些年肝癌的治疗在方法学的研究中取得了一定进展,但是肝癌的致死率仍未降低。由于肝癌早期症状并不明显,患者一般发现即为中晚期,全身药物治疗仍是肝癌治疗的首选。然而,针对肝癌全身治疗的药物具有治疗效果不佳,产生不同程度的毒副反应以及不可避免的耐药性等问题,因此研发具有针对性的新型抗肝癌药物至关重要。近年来,糖生物学在癌症研究中的应用及重要性不断提升。研究表明糖基化异常与多种疾病的发生和发展密切相关,探究导致糖基化异常的相关糖基转移酶活性和表达水平变化对癌症及免疫系统疾病等病理学研究及药物作用靶标筛选起到重要的指导作用。因此基于糖基转移酶抑制剂生物作用及分子机制的研究对于新型抗癌药物的研发具有重要意义。本研究评估了β1,4-半乳糖基转移酶（β4Gal T）抑制剂2-萘基-2-丁酰氨基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷（612）的选择性抗癌潜力,并针对其选择性抗肝癌活性进行了分子作用机制研究。本研究可为新型抗肝癌药物的研发提供依据。本研究（1）采用细胞活性检测试剂盒CCK-8检测612对多种癌细胞以及正常细胞的细胞毒性,并通过RT-q PCR和Western-blot检测对612细胞毒性作用相对敏感和不敏感的细胞中靶标糖基转移酶β4Gal Ts的表达。（2）采用细胞划痕实验及细胞迁移、侵袭实验检测612对癌细胞转移能力的影响。（3）通过凝集素（lectin）实验、选择素（selectin）包被的ELISA实验和糖原抗体免疫荧光实验检测612处理后细胞表面糖基化变化以及与选择素结合的能力。（4）采用细胞染色结合流式细胞仪检测612对细胞周期的影响。（5）采用Western-blot检测内质网应激（ER-stress）以及高尔基体应激（Golgi-stress）相关蛋白表达量的变化。（6）采用流式细胞术膜联蛋白V（Annexin V）及碘化丙啶（PI）检测612对细胞凋亡的影响,并通过Western-blot及免疫荧光验证了凋亡通路相关蛋白的表达量变化。研究结果表明（1）612对β4Gal T高表达的肝癌细胞Hep G2及SMMC-7721的细胞毒性强,而对β4Gal T表达量低的人血管内皮细胞HUVEC以及β4Gal T表达量高的人肾细胞HEK-293A的细胞毒性弱。（2）612能够有效抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力。（3）612改变肝癌细胞表面糖基化,减少癌症相关糖抗原在肝癌细胞表面的表达,抑制肝癌细胞与选择素结合介导的癌细胞转移。（4）经流式细胞术检测发现612诱导肝癌细胞产生了G2/M细胞周期阻滞。（5）通过Western-blot检测到内质网应激及高尔基体应激相关蛋白表达量增加,说明612能够诱导肝癌细胞内质网应激及高尔基体应激反应。（6）612通过内质网应激诱导了细胞内在凋亡,下调了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达并增加促凋亡蛋白Bax/Bak和caspase-3、-8和-9的表达水平。综上,612能够选择性抑制β4Gal T高表达的癌细胞系（如肝癌细胞Hep G2和SMMC-7721）,并对其迁移和侵袭能力有抑制作用。同时,612能够诱导肝癌细胞的内质网应激以及高尔基体应激,细胞周期阻滞以及细胞凋亡。研究表明612具有作为选择性抗癌剂的潜力,并可以作为抗肝癌候选药物进行深入研究。
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