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近期研究表明,约10%的候选药物因药动学性质不佳被终止临床试验,因此有必要建立准确有效的方法,尽可能早地评价候选药物的药动学特性,降低药物研发的失败率。药物分布是一个重要的药动学特性,了解药物的体内分布特征,对于预测药物的药理作用、体内滞留程度和毒副作用、保证安全用药和促进新药开发,都具有十分重要的意义。药物的分布行为通常用分布容积Vd和组织/血浆分配系数Kp描述。稳态分布容积(Vdss)与清除率共同决定药物的体内平均滞留时间和生物半衰期,进而影响给药方案的设计和患者的顺应性。目前,Vdss预测方法主要包括动物数据外推法、生理药动学模型和定量结构—药动学关系。Kp反映药物的组织分布或蓄积趋势,是生理药动学模型的重要参数;快速准确地获知Kp,有助于生理药动学模型在药物开发中应用。目前,预测Kp的主要方法都是基于组织的组成成分,无法体现化合物结构和理化性质对Kp的影响。药物体内分布行为主要受其理化性质影响,理化参数意义明确且容易获得,本研究将用理化参数建立三种Vdss预测模型和一种Kp预测模型,具体内容和结果如下:一、Vdss预测模型一动物数据外推模型收集121个药物在大鼠、狗、猴和人体的Vdss值及七种理化参数组成数据集。分别用三种动物数据或一种动物数据结合或不结合理化参数通过偏最小二乘分析（PLS）建立人体Vdss预测模型,或用逐步回归（stepwise）筛选作用显著变量后再做PLS分析建立模型。结果发现仅用三种动物数据的PLS模型预测能力明显好于异速生长法,预测平均折合误差（average fold error AFE）分别为1.91和4.75。引入7种理化参数后,PLS模型预测能力提高。逐步回归筛选出分子量和荷负电解离分数,为对外推预测显著的变量,后者也是首次用于此类研究;三种动物数据的stepwise-PLS模型的预测能力最强,外部验证结果表明建模方法稳定,比文献报道的类似方法预测准确性高。为验证本论文所建模型的预测能力,测定了14个化合物的大鼠体内Vdss数据,组成验证集。14个化合物通过大鼠尾静脉给药,HPLC-MS检测其血浆样品浓度,统计矩计算其Vdss,并用平衡透析法获得其大鼠血浆蛋白结合率。验证了以下两种预测Vdss的方法,其AFE均小于2,说明被验证模型预测性好。二、Vdss预测模型一用组织中游离分数fut预测Vdss(log kIAM柚法)用磷脂膜色谱保留因子的对数值(log kIAM)和解离分数（fi）、血浆蛋白结合率的对数值（log fu）通过多元回归分析建立了121个药物在人体和82个药物在大鼠组织中的游离分数(fut)的预测模型,进而用（?）ie-Tozer方程计算Vdss。用外部验证法和内部验证法证明了建模方法的稳定性和模型的预测能力,并同文献报道的方法进行了比较。结果表明,该建模方法能用于结构各异的化合物,内部和外部验证都显示我们的建模方法稳定、预测性好,fut方程的回归系数R2＞0.82,内部和外部验证的AFE≤2。我们的方法较文献报道方法有着更广的应用范围和更准确的预测能力。三、组织/血浆分配系数Kp的模型—用理化参数预测Kp的in silico模型将116个药物按其质子性质分成酸性两性和碱性中性两类数据集后,根据聚类分析结果随机分成训练集和测试集（4:1）,训练集用于建立模型,测试集用于验证模型。用逐步回归分析建立大鼠肌肉Kp和理化参数间的线性方程;以RMSE最小和t-检验作为判断准则,确定12个组织的Kptissue同Kpmuscle及亲脂性参数、解离分数的最佳方程;这样,以Kpmuscle为中间变量建立了用理化参数预测Kptissue的in silico模型。结果表明,Kpmuscle的理化参数模型有较好的预测能力,测试集AFE＜1.7。在模型中引入解离分数提高了Kptissue和Kpmuscle间的相关性（R2增大,RMSE减小）。Kp的in silico预测模型也有较好的预测能力,测试集AFE约为2。同文献方法进行比较,预测准确性近似或高于文献方法,但比文献方法简单、方便,预测具有高通量性质。四、Vdss预测模型—In silico法:用Kpmuscle的in silico模型进一步预测Vdss利用已建立的Kpmuscle的in silico模型预测92个药物的大鼠Vdss,并假设大鼠的Kpmuscle近似等于人体Kmuscle,预测了82个药物人体的Vdss。以14个化合物的大鼠体内Vdss为验证集,验证方法的稳定性和预测准确性。结果表明,该方法具有较好的预测能力,对酸性两性化合物的预测AFE小于2,碱性中性化合物的AFE略大于2,对前者的预测准确性好于后者。验证集的AFE=1.87。该方法仅用化合物的理化参数即可预测其Vdss,简便快速。最终,总结和比较了本研究建立的三种人体Vdss预测模型的预测能力和适用性。动物数据法和log kIAM法的预测准确性高于in silico法,后两种方法具有高通量性质,且后者的预测速度更快。三种方法分别适用于药物研发的不同阶段,分别用于临床前研究阶段辅助设计临床研究方案,早期的候选药物药动学性质高通量筛选,及初期指导新化合物的形成和筛选药动学性质良好的候选物。